乳腺癌的预防仍然是世界难题。基于流行病学危险因素和基因分析为基础的个体乳腺癌危险评估模型研究，为解决这一难题提供了一个新的思路。危险评估模型可以筛选出高危人群，进行有针对性的复查监控，有望提高未来早期乳腺癌的检出率；对特定高危患者进行干预性治疗，降低乳腺癌发病率；更有意义的是通过改变危险因素参数而降低发病率。

研究概况：模型多样化 Gail-2为亮点

 

评判指标E/O值和ROC AUC值

 

乳腺癌危险预测模型是一种统计学工具，用来预测带有特定危险因素的女性未来发生乳腺癌的风险。这些特定危险因素包括流行病学危险因素以及遗传性危险因素（见表）。评判这些模型优劣的指标是：预估数与实际发生乳腺癌数之比（E/O值）和一致性分析（或受试者工作特征曲线下面积ROC AUC值）。

 

可预测模型主要分为两类

 

自Gail于1989年报告第一个乳腺癌危险预测模型以来，迄今有近30个类似模型见诸报道。Gail模型选择的危险参数主要是乳腺癌家族史为主的流行病学危险参数，后来的模型基本以此为基础。这些模型大致可以分为两类：一是以预测遗传性乳腺癌为主的模型，如Claus、BRACPRO、BOADICEA、IBIS、MyriadⅡ、Couch、Shattuck-Eidens模型等，这些模型加入了乳腺癌易感基因BRCA的分析。另一类以Gail模型（model-2）为代表，有些是在Gail模型基础上改变一项或多项参数，有些是增添一项或多项流行病学危险因素，这类模型可以通过改变某些参数不仅影响预测效果，还可能影响发病率。

仅4个模型获得研究验证

 

Meads等（2011年）系统回顾了已经发表有可改变参数的乳腺癌预测模型研究，其meta分析研究显示，截至2010年6月，全球共有17个类似乳腺癌预测模型发表，其中仅有4项获得其他研究的验证（Gail-1、Gail-2、Tyrer-Cuzick和Rosner Colditz模型）。最引人注目的是Gail-2，共获得12项其他研究的验证，其平均E/O值为0.75~1.19，C statistic为0.63（95%CI：0.59~0.67）。

 

Gail模型：已进入临床应用

 

2001年获美FDA批准

 

1989年，Gail公布了一个利用病例对照资料建立的统计学分析模型，以预测每年进行乳房X线摄影筛查的白人女性患浸润性乳腺癌和原位癌的危险（model-1）。该模型以BCDDP登记的284 780名女性为基础，根据受检女性的初潮年龄、初产年龄、既往乳腺活检次数、直系血亲乳腺癌的数量参数（病例组2852例，对照组3146例），进行统计学分析处理，以评估个体女性在若干年后患乳腺癌的风险。

 

1999年，Joseph P. Costantino和Mitchell H. Gail报告了改良的Gail模型验证性研究，随访5年结果显示，绝对危险的E/O值Gail-2为1.03（0.88~1.21），优于Gail-1，后者E/O值为0.84（0.73~0.97）。

由此，Gail模型于1999年在美国乳腺癌预防试验（BCPT）中被修改用于预测浸润性乳腺癌危险（model-2）。2001年美国FDA批准，Gail 5年危险预测值≥1.66%、年龄35岁以上女性可以用他莫昔芬进行预防试验治疗。美国国立癌症研究院后来在网上公布了乳腺癌危险预测工具，以便于美国女性自行评估（http://www.cancer.gov/bcrisktool）。

 

近年研究显示，可能潜在种族差异

 

Gail 模型已被很多别的人群验证有用。Rockhill等报告82 109名女性进行Gail危险分析，随访结果显示，乳腺癌发病的例数，E/O值为0.94（95%CI： 0.89~0.99），肯定了Gail模型的预测效应。Gail模型在欧美被广泛应用，但在世界其他地区的人群是否适用值得关注。Novotny等报告了4188名捷克女性用Gail模型分析的病例对照研究，结果表明，Gail模型可能存种族差异，与白人女性的分析结果明显不一致。Matsuno等设计了一种预测亚裔美国人乳腺癌绝对风险的模型（AABCS模型），并与用于白人的乳腺癌预测工具（即Gail-2）进行了比较，结果发现前者的预测值低于Gail模型。2012年一项Gail模型用于新加坡人的研究结果显示，Gail模型明显高估该地区患乳腺癌的风险，E/O值5年风险高达2.51（95%CI： 2.14~2.96），10年风险也达1.85（1.68~2.04），高估的原因可能与新加坡乳腺癌发病率不高以及乳房X线筛查普及不足有关。

 

国内尚未见独立的乳腺癌危险预测模型报道，也未有Gail模型的验证性研究报告。

 

遗传性乳腺癌模型：加入BRCA基因分析

 

BRCA基因突变与乳腺癌相关性获证实

 

BRCA1和BRCA2基因突变与乳腺癌发生的关系已被欧美探究者证实。研究结果显示，遗传性乳腺癌患者约90%发生BRCA1或BRCA2突变，而BRCA1或BRCA2突变携带者一生中患乳腺癌的危险为60%～85% 。另有研究证明，40%～50%的遗传性乳腺癌是由BRCA1突变引起的。乳腺癌与卵巢癌已被发现遗传位点具有同源性，在乳腺癌和卵巢癌都高发的家族中，80%以上的患者发病与BRCA1基因突变有关。以乳腺癌和卵巢癌家族史为危险参数，结合BRAC基因突变检测结果及实际发生乳腺癌的情况。一些统计学预测模型已经被建立，用来确定哪类人群适合接受BRAC基因检测以及更准确地预测未来发生乳腺癌的风险。

 

四种主要模型优劣性待探究

 

Claus模型（1990年）是根据美国癌症与类固醇激素研究数据开发，参数包括年龄、患乳腺癌一级/二级亲属数量、发病年龄等，侧重于评估具有乳腺癌家族史的女性，是首先提出人群中存在单基因优势遗传的模型。BRCAPRO模型是应用最广的基因模型，该模型主要以家族中一、二级亲属患乳腺癌和卵巢癌情况为参数，采用Bayes定理筛查BRCA1/2基因突变携带者。BOADICEA模型亦用于BRCA基因突变携带者的筛查和患癌危险预测，在BRAC1/2分析基础上增加了一个影响基因连接效果的多基因复合物分析。IBIS模型合并了环境危险因素，在BRCA-1和BRCA-2基础上增加了一个主导性的遗传基因。

 

最近，Gail等比较了BOADICEA模型、BRCAPRO模型及IBIS模型预测BRCA1或BRCA2突变及未来患乳腺癌风险的可能性。最终结果证明，BOADICEA模型的预测性最佳，其预期突变数与实际观察到的突变数相差无几，而BRCAPRO模型高估了突变数（P<0.086或P<0.0003），IBIS模型则低估了突变数（P<0.003）。

 

Asselain等将Claus模型、BOADICEA模型、BRCAPRO模型及IBIS模型运用到四种临床情况中用以研究其危险评估的一致性。结果显示，BOADICEA模型、BRCAPRO模型及IBIS模型的乳腺癌危险评估结果相近。在乳腺癌及卵巢癌家族史综合分析的临床实践中这些模型将起到关键性的重要作用。

 

新趋势：全面考量生物标志物、乳腺密度和SNPs等因素

 

Fabian提出短程危险预测模型

 

Fabian等报告了一种短程危险预测模型：通过随机针吸活检（FNA）获得有家族史的高危女性乳腺组织标本，进行细胞学和生物标志物检测，生物标志物检测包括DNA倍体、ER、EGFR、HER2和P53。随访32个月，结果显示，与低危组比较，49%的高危组女性有不典型增生及2~3个标志物异常（P=0.0004），不典型增生与多生物标志物异常（尤其是P53和EGFR）密切相关。多变量分析显示，后发生的癌与多生物标志物表达（EGFR、ER、P53）和Gail 10年危险值相关（P=0.0005和P=0.0049）。在其随后的研究中，病例数增加到480例，随访45个月共有20例乳腺癌发生，结果显示，不典型增生和Gail 10年危险值具有明显提高的短期预测价值，针吸活检为不典型增生和Gail 10年危险值4%以上的女性，3年内发展为乳腺癌的比率达到15%。

 

增加乳腺密度使Gail模型更具优势

 

Tice等（2008年）报告利用临床参数和乳腺密度建立和验证了一个新的预测模型，年龄、种族、家族史、活检史和经乳腺X线扫描确定的乳腺密度作为危险参数。随访5.3年的结果显示，该模型有很好的预测能力，E/O值为1.03（95%CI： 0.99~1.06）。Jeffrey等（2005年）报道在Gail模型基础上增加一个新的危险因素乳腺密度后的预测结果。81 777名每年接受乳房X线摄影的女性，随访5.1年的结果显示955例患浸润性乳腺癌，Gail模型预测准确度为0.67（95%CI： 0.65~0.68），而增加了乳腺密度的模型预测准确度为0.68（95%CI： 0.66~0.70），两者有显著性差异（P<0.01）。

 

Chen等（2006年）的研究也证实，对于乳腺密度高的女性，增加了乳腺密度因素的模型比Gail模型有更高的预测值，他们还发现该模型危险预测对<50岁的年轻女性比>50岁的老年女性更有优势，前者危险值为0.779（95%CI： 0.733~0.819），后者为0.747（95%CI：0.702~0.788）。

 

Tyrer-Cuzick模型脱颖而出

 

Tyrer-Cuzick模型是一个整合了乳腺癌家族史、激素状态和乳腺良性疾病情况的乳腺癌危险预测模型，已被多项验证性研究证实预测效果良好。

 

Amir等（2003年）比较了Gail模型、Claus模型、Ford模型和Tyrer-Cuzick模型，这种模型的E/O值分别为0.48（0.37~0.64）、0.56（0.43~0.75）、0.49（0.37~0.65）和 0.81（0.62 ~1.08），Tyrer-Cuzick模型有更准确的预测能力。Jacobi等（2009年）总结了近年来临床实际应用的7个模型，结果显示，Tyrer-Cuzick模型和BOADICEA模型可能是目前乳腺癌危险预测模型中最好的选择。Boughey等（2010年）则报告了一项随访时间达14.6年的研究，结果显示，Tyrer-Cuzick模型对10年以后伴有不典型增生者发生乳腺癌的预测不足（E/O=0.53，95%CI： 0.37~0.75）。这个有潜力的模型尚需获得进一步的验证。

 

模型研究证实改变危险因素的价值

 

 

2011年，Pctracci等报道了一种新的有意义的预测乳腺癌绝对风险的模型，以一项病例对照研究（病例组2569例，对照2588例）和佛罗伦萨地区登记的发病率和死亡率为基础而建立。该模型包括5种不可校正的危险因素和3种可校正的危险因素（见表），该模型运用独立数据，并通过高危亚组计算其危险降低百分比，其准确性较好，且可通过改变可校正危险因素来降低乳腺癌发病风险。

 

同时，研究结果表明，在65岁女性中，其平均20年绝对风险降低值为1.6%；在有乳腺癌家族史的女性中，其平均20年绝对风险降低值为3.2%；在危险性最高的10%人群中，其平均20年绝对风险降低值为4.1%。这些数据为通过改变生活方式的预防策略来降低乳腺癌绝对风险提供了前景，从而为乳腺癌预防及降低其发病风险拓展了新的思路。

 

单核苷酸多态性与乳腺癌危险研究方兴未艾

 

单核苷酸多态性（SNPs）是指在基因水平上由于单个核苷酸位置置换、缺失或插入等变异而引起的DNA序列多态性改变。新近，几项全基因组关联研究（GWAS）和一项候选基因关联研究已经证实一系列SNPs与乳腺癌危险有关。Easton 等（2007年6月，《Nature》杂志）报告在227 876个SNPs中发现了5个与乳腺癌密切相关的新位点：FGFR2、TNRC9（现称为TOX3）、MAP3K1、LSP1、 CASP8。随后Stacey等在染色体8q和2q35发现2个新的与ER阳性乳腺癌有关的位点。

 

几个基于SNPs的乳腺癌预测模型已经被建立和验证。Gail用上述7个SNPs建立模型（AUC 0.574），另外用14个相关SNPs建立了模型（AUC 0.60）。结果与传统的Gail模型比较，预测值均相似，但SNPs模型与Gail模型结合时，预测能力得到改善（AUC上升到0.632）。Mealiffe等的研究也证实了这一结果。Dai等（2012年）在中国人群中确定了5个与乳腺癌危险相关的SNPs（分别位于2q35、3p24、6q22、6q25和10q26），并发现把这5个SNPs与其他临床危险因素结合，能改善危险预测能力。Chen等（2011年）发现FGFR2多态性与中国汉族女性乳腺癌发病危险关系密切，在其7个位点（rs2981582、rs17102287、rs17542768、rs10510097、rs11200012、rs3750817、rs2981578）的SNP中发现，rs2981578 SNP A 等位基因及AA基因型为乳腺癌的保护性因素，而rs3750817SNP的CT基因型为危险因素。

 

SNPs与乳腺癌风险的研究正方兴未艾。Gail 认为，还需要全基因组关联研究发现更多的SNPs，来提高相关模型的预测能力。

 

结语：

 

乳腺癌危险预测模型对于提高个体乳腺癌危险的评估、制定科学的乳腺癌预防策略，其意义是重大的。就目前来看，Gail模型是少数在西方得到广泛应用的预测模型，但存在种族差异、入选参数太少的缺点。增加了一些新的危险参数的改良型Gail模型是值得期待的。在准确的乳腺癌基础发病率的基础上，结合中国人的主要危险因素，建立适合中国人的乳腺癌危险评估模型，任重道远。结合流行病学危险因素、病理危险因素及生物标志物检测的短程预测模型，可能是未来的发展方向，但需要更多的验证性研究来支持。另外筛选对乳腺癌发生预测能力强的分子标志物至关重要。人类基因组学、蛋白组学的蓬勃发展，为该领域的研究提供了广阔的前景，一些相关基因的发现以及分子水平的预测模型研究，正成为现阶段的热点。

 

（转载自爱唯医学网）