李艳萍 副教授
北京乳腺病防治学会外科专业委员会 常务委员
首都医科大学附属北京世纪坛医院 主任医师

西方国家从上世纪七十年代开始，开展了乳腺癌的筛查工作，到了九十年代以后乳腺癌的死亡率呈逐 渐下降的趋势。欧美国家开展的基于乳腺X线检查的乳腺癌筛查提高了早期乳腺癌的检出比例， 并使50岁以上的乳腺癌患者死亡率降低25%～35％。多项研究表明，大规模防癌筛查可发现更多的早期病例，目前美国病人中只有9%是中晚期患者。美国 SEER （Surveillance，Epidemiology， and End Results）的数据显示，美国自1975 年前开展乳腺癌筛查和早期诊断以来，1975～2006 年间非浸润癌发病率从5.8/10 万上升至32.5/10 万，浸润癌发病率则呈先升后降趋势，乳腺癌的死亡率持续下降。

在 世界上我国虽属女性乳腺癌的低发地区，但近年来乳腺癌的发病率明显增高。中国主要城市10年来乳腺癌发病率增长了37%，死亡率增长了38.9%，农村死 亡率增长了39.7%。我国乳腺癌的年均增长速度高出高发国家1～2个百分点，以每年3%～4%的速度递增，成为城市中死亡率增长最快的癌症，发病年龄也 呈逐渐年轻化的趋势。随着人们生活质量的提高，早期发现、早期诊断和早期治疗乳腺癌，降低乳腺癌的死亡率势在必行。目前乳腺筛查项目已经作为降低乳腺癌死 亡率的主要方法被普遍采用，主要包括乳腺钼靶检查、乳腺临床检查、自我检查、乳腺B超、乳腺MRI检查等。但是，这些方法作为乳腺癌筛查和早诊断的技术和 模式仍存在争议。为合理配置卫生服务资源，达到最佳的预防效果，需要对乳腺癌筛查方法和模式进行评估。

a)  乳腺自我检查（breast self-examination，BSE）

BSE 是妇女定期自行进行乳腺触诊，以提高乳腺癌的早期发现，但BSE 的敏感性仅20%-30%。目前的临床研究结果显示，BSE 仅提高良性肿瘤的检出率和活检率，并未提高乳腺癌早期诊断率，也不能有效降低乳腺癌的死亡率。因此，美国癌症学会指南已经不再推荐BSE作为常规的乳腺癌 早期诊断措施，但仍建议告知妇女BSE可能潜在的获益和局限性。

乳 腺检查的范围应包括乳腺组织分布的所有区域，还要包括腋窝和锁骨上窝。同时应注意在任何时候都要进行双侧乳房的对比。在自查时最好脱去上衣，并在良好的光 照条件下进行。有研究表明BSE不能提高乳腺癌早期诊断检出率和降低死亡率，因可以提高妇女的防癌意识，故仍鼓励基层医务工作者向妇女传授每月1次乳腺自 我检查的方法，绝经前妇女应建议选择月经来潮后7～10天进行，此时雌激素对乳腺影响最小，乳腺的体积最小，生理性乳腺肿胀消退最完全，乳腺的轻微异常最 容易发现，病灶的性质也最容易判断准确。绝经后女性建议其在每月的固定日期进行BSE。

BSE 触诊过程中需要观察的事项：1、乳房内是否有肿块，如发现乳房肿块，应注意肿块的部位、大小、形状、硬度、表面是否光滑、边界是否清楚以及活动度。轻轻捻 起肿块表面皮肤明确肿块是否与皮肤粘连。同时还应检查肿块与深部组织的关系，使胸肌保持紧张状态，若肿块活动受限，则表示肿瘤已侵犯深部组织。2、乳头的 活动度，应两侧对比检查。了解乳头是否与深部组织或病灶有粘连或固定。3、乳头是否溢液，如有乳头溢液，观察溢液性质、颜色，单个乳孔或多个乳孔溢液，并 依次挤压乳晕四周，观察溢液来自哪一方向的乳管。4、腋窝和锁骨上窝是否有肿大的淋巴结，注意其位置、数量、大小、质地、界限、有无触痛和融合，并确定其 活动度。如发现无痛性乳房肿块、乳头溢液、乳头凹陷、乳头向一侧牵拉、橘皮征、酒窝征，触及腋窝或锁骨上肿大淋巴结等情况，须及时就医。

b)  临床乳腺检查（clinical breast examination，CBE）

CBE 是由已接受专业培训的医生对于无症状妇女进行乳腺视、触诊的检查手段。改检查方法简便、易行，可重复性强，但受主观因素影响较大。CBE是最早应用于乳腺 癌筛查的方法。由于缺乏统一标准的检查方法，CBE的精确度很难确定。延长检查时间、使用合理体位和技巧可以提高CBE的精确度。McDonald 等报道，大约5%的乳腺癌由CBE单独发现，估计其敏感度为54%，特异度为94%， 乳腺X 线摄影遗漏但为CBE发现的乳腺癌的比例为5.5%～29.0%。Oestreicher 等分析了1年内由CBE确诊的468 例乳腺癌，估计其敏感度为35％，但在这些被确诊的乳腺癌中，有83.6％病例也在乳腺钼靶检查中被发现；乳腺钼靶检查呈假阴性的乳腺癌中，有37％由 CBE发现。CBE诊断的敏感度与肿物大小有关，≤0.5 cm 者仅17.2％，≥2 cm 者其敏感度提高至58.3％，在年轻或肥胖的女性，其敏感度也较低。目前仍缺少评价单独运用CBE进行乳腺癌早期诊断的临床试验。美国癌症学会的指南仍推荐CBE作为40岁以上无症状妇女的乳腺癌早期诊断措施。

CBE主要针对可触及的乳腺病变。 在没有条件应用钼靶筛查的地区，CBE可以发现一部分早期乳腺癌病例。在常规应用钼靶进行乳腺癌筛查的国家，乳腺临床触诊检查的作用主要在于与钼靶相结 合，进一步降低死亡率。单纯评估乳腺临床触诊检查对降低乳腺癌死亡率的效果的文献较少。对于20-39 岁的一般人群，CBE是唯一推荐的乳腺癌筛查方法。对于40岁以上的人群，CBE通常作为钼靶的辅助检查措施。辅助应用CBE可以提高钼靶的灵敏度。 CHIARELLI 等的队列研究，随访跟踪29万名分别接受单纯钼靶筛查和临床触诊辅助钼靶筛查的妇女12 个月后认为，单纯应用钼靶的灵敏度为88.6%，而CBE和钼靶相结合可以使筛查的灵敏度提高至94.6%。从目前的研究来看，单用CBE作为筛查发现早 期乳腺癌的比例仍较低， 但其提供了一个让女性警惕乳腺癌发生的机会，如提供乳腺癌的危险因素、遗传问题、新的诊断方法等信息，从而收到间接的效果。因此，即使有的研究者建议将 CBE 排除在筛查方案之外，但多数研究者认为目前将其摒除的证据还不够充分，还宜将其保留在筛查方案之中。

考虑到经济方面的因素，每年一次的CBE 筛查非常适用于发展中国家。没有筛查试验可以证明单独采用CBE 而不辅以乳腺钼靶检查和(或) 乳腺超声检查的优势。

c)  乳腺X线检查  （mammography，MG））

MG是乳腺癌早期诊断最常用的方法，大量的随机临床试验已证实其应用于乳腺癌早期筛查可降低乳腺癌死亡率，而数字化MG的出现更能进一步提高诊断的准确性。但MG对致密型乳腺病灶 显像较差， 乳腺癌的漏诊率偏高。Mandelson 等研究显示，MG 在脂肪型腺体中诊断乳腺癌的敏感性高达80％，但对腺体致密型患者诊断的敏感性仅为30％。MG能够清晰显示微钙化，而微钙化是除肿物、结构扭曲之外诊断 乳腺癌的另一重要征象，有时甚至是唯一征象。30％-50％乳腺癌早期X线片可见细颗粒钙化集簇的表现，钙化集簇与癌灶关系密切。研究表明，MG很大程度 上提高了未触及乳腺癌的检出率。

上 个世纪80年代在欧美开展的多项基于人群的乳腺X线摄影筛查项目的实施使自90年代起乳腺癌的死亡率显著降低达30%，到目前为止，几乎所有评估钼靶的有 效性的研究都认为钼靶确实能够降低乳腺癌的死亡率。因此使MG筛查成为惟一被证实降低乳腺癌死亡率的影像检查方法。基于临床研究的证据美国癌症协会推荐 40岁及以上妇女进行每年一次的乳腺X线摄影进行乳癌筛查。钼靶对一般人群的筛查灵敏度可达到77%-95%，特异度可达到94%-97%。钼靶的假阳性 率不同试验得出的结论相差颇大，范围从3.64% 到77.40% 不等。钼靶筛查能够发现无症状病例的多少主要取决于被筛查妇女的年龄和乳腺密度。钼靶对49岁以下和50岁以上的人群筛查灵敏度分别为58% 和83%。乳腺越疏松，筛查的灵敏度越高，在乳腺密度最大和最小的妇女中应用钼靶筛查的灵敏度分别为44% 和98%。虽然钼靶对降低死亡率的贡献率并不如预期值高，但通过筛查检出的乳腺癌体积较小，且少有淋巴结转移，这些都有利于治疗和延长病人的生存期。

虽 然MG 筛查能够降低乳腺癌死亡率， 但是它也有一定的局限性， 特别是其不可能发现所有的乳腺癌病例， 其发现的乳腺癌仍可能预后不良。年轻、乳腺致密的妇女更容易被漏诊，对这些人群进行筛查往往达不到钼靶的平均灵敏度水平。此外，受检者应被告知MG潜在的 危害，包括假阳性结果及其导致的不必要的活检。有研究显示经活检的微钙化只有36.5%是恶性病变。MG 的假阴性率为4%-34%， 在致密型乳腺其敏感度降低30%-48%。另外，在X 线穿过被挤压的乳腺组织投影所得的图像上，正常乳腺组织互相重叠使得某些征象不易观察清楚，进而影响到最终诊断。同时考虑到社会经济因素， 有研究者认为MG 筛查尚不值得在中国进行推广。

d)  乳腺超声检查（breast ultrasonography，BUS）

BUS能较好地显示乳腺肿块的特征，可鉴别在X线片上见不到，但可触及的肿物，也可用于不能行MG检查的女性（如年轻女性和孕妇等），同时也适用于致密型乳腺。

Teh 等在研究欧洲等西方国家乳腺癌筛查结果后表明，BUS 对于微钙化、导管原位癌及小浸润性癌的敏感性差，对MG明确诊断的微钙化检出率仅为0-62%；经BUS 诊断的1 575 例乳腺恶性肿瘤，术后病理仅44 例（2.8%，44/1575）为恶性，占总筛查人数的0.3%（44/12 706）。另外，超声检查依赖操作医生的水平，诊断准确性受主观影响较大。目前在西方国家，乳腺超声检查应用于筛查只局限于高危人群，作为乳腺癌高危妇女 的辅助筛查方法，尤其适用于乳腺致密或不能接受磁共振成像检查的人群。乳腺致密是指乳腺中致密组织占50%以上，这一现象在年轻妇女中更为常见。超声检查 的特异度范围为77.5%-96.8%。超声检查发现直径小于1 cm 的浸润性乳腺癌的检出率高于钼靶摄影，且在低于50 岁的妇女中检出率更高。超声检查发现的病例中，早期乳腺癌所占的比例（65%）远高于钼靶摄影（36%）。此外，超声检查实质性病变 的假阳性率为2.4%-12.9%，也高于钼靶摄影（0.7%-6.0%）。超声检查作为筛查方法最主要的不利因素是过于依赖医师的水平，超声检查的灵敏 度与医师的经验有密切联系。其它如检查技术不统一，检查费时较长，解释准则多变，且乳腺超声检测微粒样钙化点的一致性较差等因素，也在一定程度上限制了超 声检查的应用。因此超声检查尚未作为常规的筛查项目应用于一般人群。

乳 腺的外形和结构在中与西方女性有很大差异，不同于欧美女性，中国女性乳腺偏小，约30%为致密型乳腺。一些小病灶的密度与致密型乳腺组织相近，MG检查很 难发现，此时，BUS 检查可以早期发现乳腺肿物并鉴别其良恶性。研究显示，在致密型乳腺，BUS 结合MG 可以使病灶检出率明显提高。如果病人乳腺较小或扁平，肿瘤位置较深或偏高、偏外，MG常难以发现，而BUS 能更加全面地观察乳腺组织。BUS 操作简便、安全、无辐射、可重复性强，并可多切面、动态观察及测量肿块血流等，对囊性肿物显示较MG 更为准确，有利于乳腺良恶性病变的鉴别诊断，其效果显著而价格相对较低，所以理论上更适合临床推广应用。目前在我国，BUS 已成为乳腺癌早期诊断中一种重要的检查方法，特别对腺体致密的妇女，更是MG 重要的补充检查手段。

传 统的手持探头的超声仪，由于缺乏统一的操作标准，贮存的信息量少， 容易受主观因素影响， 从而限制其应用。随着高频超声探头的应用，超声的分辨率进一步提高。近年来， 自动全乳腺超声（AWBU）的出现有效解决了上述问题，其借助计算机系统的帮助，AWBU可贮存整个乳腺图像的信息， 并帮助对病灶进行分析诊断。AWBU将可能成为今后乳腺癌筛检的方向。该设备确实提高了超声对乳腺检测的诊断效能，且解决了超声不易质控的难题。最近，美 国FDA 也已批准该设备可与乳腺钼靶摄影联合用于乳腺癌筛查，以提高乳腺组织致密且钼靶阴性乳腺癌的检出率。但该设备较昂贵，阅片费时，且对其能否检出仅有钙化的 原位癌尚有存疑，是否将用于中国妇女乳腺癌筛查还需循证医学的证据。

虽 然很多试验均已证实以钼靶为基础的筛查模式可以有效筛查出早期乳腺癌病例，降低乳腺癌死亡率，但对于50 岁以下的妇女，过高的假阳性率使钼靶必须和其它的检查手段联合应用才能达到较好的筛查效果。其中致密纤维腺体组织是钼靶最重要的局限领域，而致密乳房组织 本身又是乳腺癌发展的危险因素。针对乳腺密度普遍较高的年轻妇女，应用超声辅助钼靶的筛查模式是最有效的筛查策略。

e) 核磁共振检查（ MRI）

乳 腺X线摄影，作为一种被证实能降低乳腺癌死亡率的筛查方法，一直以来被广为应用。然而其并非是完美的筛查方法，对于腺体致密的妇女，X线的敏感性降低，对 早期检出浸润性小叶癌的能力不足，对多灶癌的发现能力有限。对于具有乳腺癌遗传易感基因的妇女，由于乳腺癌发病年龄提前，腺体相对致密，肿瘤生长速度快， 病理分级相对高，具有较短的无症状期，使乳腺X线摄影的筛查效率大为降低。这些局限性使近些年来对乳腺X线以外的其他影像方法的筛查价值受到重视。特别是 对于乳腺癌高危险性人群，由于较高的发病率和癌检出率而备受关注。

MRI 成像技术对软组织有较高的空间分辨率和时间分辨率，无辐射， 对乳腺检查具有独到的优势，对多中心及多病灶的病变敏感性也较高，且不受乳腺腺体致密程度的影响，更能清晰显示乳腺病灶。 国外主要将乳腺MRI作为乳腺癌高危人群的筛查方法，也用于临床、钼靶或乳腺B超无法定性的病变。在乳腺癌高危病人中，乳腺MRI较MG有更高的敏感性， 大量研究证实乳腺MRI对于浸润性乳腺癌的敏感性非常高，对浸润性小叶癌、多灶癌及多中心癌优于传统影像方法乳腺X线摄影和超声。目前美国高危人群的筛查 已经在乳腺MRI应用中占相当比例。但目前还没有证据表明乳腺MRI筛查能降低乳腺癌的死亡率。

乳 腺MRI的高敏感性伴随而来的是较高的假阳性率。高危人群妇女进行乳腺MRI筛查较在一般危险性人群中更容易获益，因此乳腺MRI筛查的研究主要在高危人 群中进行。来自美国、加拿大、英国、德国等多个前瞻性非随机对照试验研究证实乳腺MRI在高危人群进行乳腺癌的筛查的敏感性优于传统乳腺影像检查方法，有 报道乳腺MRI在乳腺癌高危人群的阳性预测值（PPV）是39%。

MRI 对早期乳腺癌的检出有赖于高质量的乳腺MRI扫描技术及准确的阅片分析。应当注意到有关乳腺MRI与传统影像学比较的偱征证据均来自于美国和欧洲较大的医 疗机构或大学，阅片者的经验需要有学习曲线的过程，并且MRI对早期乳腺癌的高敏感性有赖于MRI引导的穿刺活检来证实那些仅被MRI发现的可疑病变，这 是相当复杂和花费高的过程。因此，如果一个医疗机构的乳腺MRI不能够进行质量控制和实施MRI引导的穿刺活检，需要慎重开展MRI在此方面的引用，否则 不仅增加与MRI检查或活检相关的花费，还会因为不能求证的阳性发现增加受检者的焦虑或精神负担。因此，因MRI的检查费用昂贵，一般仅建议用于乳腺癌高 风险人群，如有明显的乳腺癌家族史和乳腺癌易感基因（BRCA1/BRCA2）携带妇女的筛查，可作为乳腺X 线检查和超声检查的辅助补充检查手段。

e)  基因分子标签检测

国 外已发现部分乳腺癌的易感基因， 如BRCA1、BRCA2、CYP17、CYP19、AT 等。TP53基因突变(Li-Fraumeni综合征)和PTEN基因突变(Cowden综合征、Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合 征)都是乳腺癌高危因素。虽然没有准确的流行病学数字，但这些似乎都是非常罕见的遗传疾病。BRAC1基因及BRAC2基因突变是目前被确定的与乳腺癌/ 卵巢癌发病相关的基因。遗传学资料显示，在女性体内先天的存在着乳腺癌基因BRCA1、BRCA2等，这些基因的不同类型决定了女性患乳腺癌的不同风险。 在同样的生活环境条件下，BRCA1或BRCA2基因变异的女性，一生中发生乳腺癌的风险为50%～80%。基因检测结果可以准确预测被检者是否为乳腺癌 的高风险人群。

BRAC1 基因突变携带者40岁发生乳腺癌的危险性为19%，终生发生乳腺癌的危险性高达85%；BRAC1和BRCA2基因突变的妇女在70岁发生乳腺癌的比率分 别为65%和45%。该基因突变在欧美妇女的发生率为1/500～1/1000，在犹太妇女的发生率高达1/50。由于其是常染色体显性遗传因子，因此基 因检测阳性的个体，其一级亲属携带该突变基因的概率为50%。我国妇女的乳腺癌危险因子的流行病学特征，特别是BRCA基因突变的人群分布特征尚不明确， 相应的危险性评估模型有待进一步研究。

美国临床肿瘤学会在更新癌症易患性基因筛查策略时进行了相关的建议：通常需要对已有一个已知的BRCA基因突变成员家族的所有成年成员进行BRCA1或BRCA2基因突变检测，对至少有10%的 可能性携带这种基因突变的女性也需要进行检测。但目前，在我国进行广泛的易感基因检测显然是不现实的， 而国外建立的乳腺癌风险评估体系，如FDA批准的Gail风险评估模型，并不一定适合我国实际情况。因此，根据一般的流行病学资料建立适合我国妇女的乳腺 癌风险评估模型，是值得我们进一步研究的课题。