不久前，2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于美国芝加哥盛大召开。会间，多项乳腺癌领域临床研究公布了最新进展，其中，一项3期研究SONIA以口头报告形式发布了最新结果，引起了研究者们的关注^[1]，对于HR+/HER2-乳腺癌的一线治疗方案提出了探讨与思考。为此，特邀中山大学肿瘤防治中心王树森教授对该研究进行点评解读。

HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者选择CDK4/6抑制剂最佳治疗时机的3期 SONIA 试验 (BOOG 2017-03) 的主要结局分析（LBA1000）

研究背景

在HR+/HER2-晚期乳腺癌（ABC）患者的内分泌治疗（ET）中增加CDK4/6抑制剂已被证实可在一线或二线治疗中改善患者预后^[2-7]。虽然在一线使用CDK4/6抑制剂可能会增加副反应以及患者的用药经济负担，但大多数指南都推荐在一线使用CDK4/6抑制剂。目前，尚无直接对比一线与二线增加CDK4/6抑制剂的循证医学证据。

研究设计

SONIA是一项由研究者发起的全国性、随机、3期临床研究，旨在评估在ET中添加CDK4/6抑制剂治疗HR+/HER2-ABC患者的最佳时机。研究将入组患者按1:1随机分配至2组，第一组在一线接受非甾体类AI（NSAI）+CDK4/6抑制剂，二线接受氟维司群，第二组在一线接受NSAI，二线接受CDK4/6抑制剂+氟维司群，研究主要终点为二线治疗后的无进展生存期（PFS2）。具体流程如下图所示：

研究总计纳入了1050例患者，具体基线状态如下表所示：

研究结果

数据截止于2022年12月1日，中位随访37.3个月时，两组患者的一线治疗PFS分别为24.7个月和16.1个月（HR=0.59[0.51-0.69]；p＜0.0001），如下图所示：

而二线治疗后的PFS2中，一线CDK4/6抑制剂组达到31.0个月，二线组则为26.8个月（HR=0.87[0.74-1.03]；p=0.01），如下图所示：

总生存（OS）方面，两组间无显著差异（HR=0.98 [0.80-1.20]; p=0.83）。

PFS2的亚组分析显示，既往未接受新辅助治疗、初诊晚期、未发生内脏转移、仅发生骨转移以及接受哌柏西利的患者显示出一线治疗中更明显的获益趋势，如下图所示：

生活质量方面，两组患者在最多11个关键时间节点接受FACT-B和EQ-5D-5L问卷调查，两组约87%的患者完成了FACT-B问卷，两组的FACT-B评分无显著差异（P=0.4），后续研究者将公布FAC-TB的更详细分析。

安全性方面，一线治疗组较二线治疗组多发生了42%的≥3级不良事件（≥G3 AEs：2782 vs. 1620）。

研究结论

一线使用CDK4/6抑制剂较二线使用未能改善PFS、OS或生活质量，且同时提升了42%的3-4级AEs发生风险，并导致了每位患者200000美元的额外经济支出。研究者认为这项研究挑战了CDK4/6抑制剂的一线使用，并认为ET仍然是HR+/HER2-ABC患者的一线治疗优选。

专家点评

中山大学肿瘤防治中心 王树森教授

这是一项很值得深入分析的研究。目前，包括2023年4月发布的《CSCO乳腺癌诊疗指南（2023版）》在内，《NCCN乳腺癌临床实践指南（2023.V4）》、《ESMO转移性乳腺癌生活指南（2023版）》及《CBCS乳腺癌诊治指南与规范（第八版）》等国内外权威指南均一致推荐对于未经内分泌治疗的HR+/HER2-ABC患者，CDK4/6抑制剂+ET是无可争议的一线治疗Ⅰ级推荐（1A类证据）^[8-11]。在临床实践中，CDK4/6抑制剂+ET也是获得广泛认可的HR+/HER2-ABC患者的一线治疗优选，但本研究却认为应当在二线再使用CDK4/6抑制剂，主要依据是一线使用CDK4/6抑制剂，在未取得更好疗效的同时，增加了3-4级AEs，且给患者带来了额外经济负担。但仔细分析该研究结论对于中国临床实践的指导意义，可能还存在一些争议。

争议①：疗效是否未改善？

SONIA研究中，一线使用CDK4/6抑制剂对比未使用CDK4/6抑制剂，PFS改善显著，降低了41%的疾病进展风险，但在二线两组曲线几乎交叉，结果也未具备显著性差异。但在研究中，研究者对于二线治疗的方案固定为氟维司群单药对比氟维司群+CDK4/6抑制剂，从减少其他药物干扰的角度，这样设计无可厚非，但依据国内外权威指南，对于一线接受CDK4/6抑制剂+ET治疗后进展的患者，后线可考虑CDK4/6抑制剂的跨线治疗，在二线治疗中依据此前经治方案的不同及患者的个体化情况不同，可以考虑多种治疗策略，例如CDK4/6抑制剂的跨线治疗， MAINTAIN研究证实对于哌柏西利进展后的患者在二线使用瑞波西利仍然有效^[12]，大型真实世界研究P-REALITY X也提示，在接受哌柏西利治疗后进展的患者中，使用其他CDK4/6抑制剂可以改善OS^[13]。如同SONIA研究中一样使用氟维司群单药的情况通常为逆转ESR1突变乳腺癌，但单药疗效有限，往往需要联合PAM通路抑制剂的靶向治疗以进一步改善PFS，如BYLieve研究中以PI3K抑制剂联合氟维司群治疗CDK4/6抑制剂耐药患者，显示出有临床意义的疗效^[14]；TRINITI研究则显示了mTOR抑制剂联合CDK4/6抑制剂+依西美坦治疗CDK4/6抑制剂治疗进展后患者的疗效，24周时临床获益率（CBR）达到41.1%^[15]；今年5月ESMO BC中公布的CAPItello-291研究亚组数据则显示了在CDK4/6抑制剂经治患者群体中，AKT抑制剂+氟维司群较氟维司群单药的疗效改善^[16]。而对于以上治疗方案皆出现进展的患者，目前还可考虑ADC药物，如SG，T-DXd等。

因此，在临床实践中，对于CDK4/6抑制剂一线治疗后进展的患者，通常不会考虑氟维司群单药治疗，这使得该研究结论适用范围变得狭窄，如按照分层考虑其他治疗方案，PFS2或许会取得进一步延长。

争议②：G3-4 AEs显著提升？

研究中，一线治疗组较二线治疗组多发生了42%的3-4级AEs，这一数据确实令人震惊。但由于一线治疗组患者PFS1较长，因此接受了更长时间的CDK4/6抑制剂治疗（24.7个月 vs. 10.7个月），近乎2.5倍的治疗时间差异，使得AEs的发生也不可直接进行对比。且研究中疗效表现更佳的CDK4/6抑制剂哌柏西利的主要不良反应为中性粒细胞减少，作为化疗时代的常见不良反应，目前临床中对于中性粒细胞减少已具备成熟处理流程，对患者生活质量影响较小，因此该安全性数据同样需要谨慎看待。

争议③：额外经济负担？

药物可及性是临床实践中不可忽视的重要因素，根据患者可能的经济负担选择一线治疗标准方案是合乎情理的。但不同国家具有不同的国情，国内自2017年启动医保目录动态调整以来，包括哌柏西利在内的多种CDK4/6抑制剂已经通过医保谈判相继进入了医保目录，极大缓解了患者的用药经济负担，帮助CDK4/6抑制剂惠及更多患者。如果CDK4/6抑制剂在一线的使用明确可以为患者带来生存获益，经济负担的影响在医保保障下将大大减轻。

综合以上争议点，并且越来越多的数据显示CDK4/6抑制剂的一线应用能够延长OS，因此该研究可能对于国内临床实践的影响有限，对于国内的HR+/HER2-ABC患者，还是应按照权威指南的推荐意见，尽早使用CDK4/6抑制剂，为患者带来更好的生存获益。同时该研究也确实给我们带来一定启发，HR+/HER2-ABC患者的最佳治疗顺序及序贯策略仍应是未来重要的研究方向。

*本文专供医学专业人士参考

参考文献

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[8] CSCO 乳腺癌诊疗指南（2023版）
[9] https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1419
[10] 《CBCS乳腺癌诊治指南与规范（第八版）》
[11]https://www.esmo.org/living-guidelines/esmo-metastatic-breast-cancer-living-guideline
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[16] Nicholas Turner, et al. 2023 ESMO BC. 187O.