CDK4/6抑制剂的问世为HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者的解救治疗带来了新的生机，晚期乳腺癌患者也逐渐谋求“更高质量的长期生存”。本文分享一例年轻的绝经前HR+/HER2- 乳腺癌骨转移患者，一线使用哌柏西利+来曲唑+戈舍瑞林解救治疗，后原方案维持治疗，并针对骨转移情况，使用骨改良药，后行颈椎手术治疗，目前PFS已达22个月，用药仍在持续，不良反应可控，见证了哌柏西利的长生存获益和较优的生活质量。

病例分享

分享专家：哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 闫石教授

病史简介

患者：女，35岁

首次就诊时间：2021.01

主诉：发现左乳肿物4年，破溃1个月。

既往史：否认高血压、糖尿病等病史。

家族史：否认肿瘤家族史。

月经史：初潮13岁，经期5-7/28-30天，末次月经2021.1.14，规律。2021.1.30开始应用戈舍瑞林。

婚育史：26岁结婚，子女1名，健康。

现病史：2017年初发现左侧乳腺肿物，自诉2cm左右，肿物逐年增大。

2020年初出现左侧腋下及左侧锁骨区肿物。

2020.10出现颈椎疼痛。

2021.01出现左胸壁破溃，手脚麻木，自觉手指末梢发凉，四肢无力。期间均未就诊。

查体：左乳外上象限触及约10×8cm肿物，质硬，边界不清，活动度差。1点方向腋前线处可见约5×5cm红色破溃面。

下肢肌力：1级（有肌肉收缩，但无关节活动）

ECOG：4分（卧床，不能自理）

辅助检查

2021.01我院超声：左侧乳腺多发实性占位(BI-RADS 5类，较大的97*18mm)，左腋下多发实性占位(考虑M，较大的31*20mm)，左锁上、左锁下多发淋巴结肿大(考虑M，较大的16*11mm)。

2021.01我院CT：左侧胸壁多发不规则密度肿物，边界不清，最大范围约74*29mm，考虑恶性病变。多发胸椎椎体及胸骨骨质破坏，考虑骨转移。

2021.01  CT

骨扫描：胸骨、右肩、多个椎体、骨盆多处放射性异常浓聚，符合骨转移瘤。

全脊柱核磁：颈胸腰骶椎异常信号，考虑转移，伴颈4、7椎体病理性骨折。

血液学检查：CA153：214 U/ml；碱性磷酸酶：155 U/L；

其余脏器、血液检查未见异常。

精神心理因素：焦虑：3级

穿刺病理：（左乳）浸润性癌，（左锁上）低分化腺癌。

IHC：ER(+,80%,中），PR(+,90%,中-强），HER2（1+），Ki67指数40%。

临床诊断：左乳癌cT4N3M1-IV，骨转移；分型：LuminalB HER2-

治疗经过

经MDT会诊后，暂不考虑乳腺外科手术、椎体放疗；建议颈椎手术；全身治疗首选靶向+内分泌+骨改良药。

2021.1.30：哌柏西利 125mg qd po， 服21天，停7天

           来曲唑 2.5mg qd po

           戈舍瑞林 3.6mg 1/28d iH

骨改良药：地舒单抗 120mg 1/28d iH

2021.2：外院CT：多发椎体密度不均，伴骨质破坏，考虑转移瘤。

2021.2.12于外院行颈前路病变切除椎管减压间盘切除内固定、颈后路侧块螺钉内固定术

术后病理：(颈椎椎骨)见转移癌，结合免疫组化结果及病史符合乳腺癌转移。

免疫组化结果显示：ER(+，40%，中)；PR(+，80%，中-强)；Her-2(1+)，Ki67指数约10%。

超声评估：乳腺、腋下、锁上病灶明显缩小

CT评估：左胸壁病灶明显缩小，疗效PR

CT评估：骨转移病灶成骨明显

颈椎MR评估：颈椎压迫解除

患者皮肤愈合状况良好。

活动功能：

2021.01确诊，卧床

2021.03搀扶下缓慢行走

2021.04恢复自主行走

ECOG：4分→1分

心理：确诊时焦虑3级→1级

后续治疗：

2022.10于乳腺外科接受左侧乳房单纯性切除+同侧腋窝淋巴结清扫术，病理示：

专家点评

点评专家：哈尔滨医科大学附属肿瘤医院  蔡莉教授

该病例为HR+/HER2- 绝经前初诊IV期乳腺癌多发骨转移患者，应制定最佳的治疗决策，争取最大获益。由于患者肿瘤负荷较大，ECOG评分4分（卧床，不能自理），且伴病理性骨折，不宜直接进行手术和椎体放疗，经MDT会诊决策后，建议全身治疗首选靶向+内分泌+骨改良药，局部治疗先行颈椎手术。2021.1.30给予患者哌柏西利+来曲唑+戈舍瑞林一线治疗，并皮下注射骨改良药地舒单抗；2021.2.12于外院行颈椎手术，治疗后影像学检查显示患者左胸壁病灶、淋巴结病灶明显缩小，疗效评估达PR，骨转移病灶也显著好转，患者颈椎压迫解除，原本局部破溃的皮肤愈合良好，心理状态也得到了明显缓解，焦虑等级从3级降到1级。目前PFS已达22个月，用药仍在持续，后续2022.10于乳腺外科接受手术以进一步切除肿瘤病灶，降低复发转移的风险。总之，患者获益显著且生活质量较高，该病例为哌柏西利的临床应用再添真实世界证据。

疗效可观，哌柏西利一线治疗骨转移乳腺癌患者带来新生机

乳腺癌骨转移综合治疗的主要目标是控制肿瘤进展、预防及治疗骨相关事件（SREs）、缓解疼痛、恢复功能、改善生活质量并延长生命。骨转移患者应以全身治疗为主，骨调节剂（如双膦酸盐、地舒单抗）可以预防和治疗SREs，应作为乳腺癌骨转移治疗的基本用药，即使全身疾病进展也应继续应用[1]，直至患者不能耐受。而对于病理性骨折乳腺癌患者，应进一步检查明确骨转移范围及程度，动态评估病理性骨折的风险，必要时给予手术或放疗。

骨转移患者中最常见的亚型是HR+/HER2-乳腺癌，约占64.4%[2]。该病例即为HR+/HER2-骨转移患者，《2022 CACA-CBCS诊疗指南》明确指出，未经内分泌治疗的HR+晚期乳腺癌患者一线治疗，CDK4/6抑制剂+AI为最优选择。目前FDA批准上市的三种CDK4/6抑制剂中缺乏头对头比较的数据，理论上三者均可应用，但当前随访时间最长，长期安全性数据最成熟的是哌柏西利。

经典的PALOMA-2临床研究显示，哌柏西利联合来曲唑相比单药来曲唑，显著提高了PFS，哌柏西利组患者的中位无进展生存期（mPFS）达到27.6个月，较安慰剂组疾病进展风险降低44%，而对于仅骨转移患者而言，哌柏西利联合AI一线治疗可使患者显著获益，PFS达36.2个月，疾病进展风险降低59%[3]。值得一提的是，PALOMA-2研究中有约43%患者未经内分泌治疗，符合该例患者的情况。此外，哌柏西利的一项真实世界研究亚组分析亦显示[4]，哌柏西利可降低仅有骨转移患者28%的死亡风险（HR=0.72），证实了哌柏西利的确切疗效；而其他CDK4/6抑制剂，相较哌柏西利一线治疗仅骨转移患者的疗效并不那么突出。因此针对该患者，在众多CDK4/6抑制剂中首选哌柏西利+AI，患者起效较快，截至目前也获得了较为可观的PFS获益。

安全无忧，筑就更优生活质量，展现更高净获益

该病例初诊时为多发骨转移患者，患者一旦发生骨转移，常常伴随有疼痛等症状，严重影响生活质量，对于患者的日常生活和社交工作都有较大的不便。因此，在乳腺癌伴骨转移治疗过程，应兼顾患者的疼痛管理和生活质量管理，以谋求患者更高的“净获益”。

“净获益”是近年来提出的新型理念，是考量乳腺癌治疗效果的重要指标。在"净获益"的框架下，乳腺癌治疗的目标除了提升疗效，同时需降低治疗毒副作用，最大程度延长生存时间，改善患者的生活质量和长期健康及功能。

PALOMA系列研究的安全性分析[5]显示哌柏西利联合AI治疗的常见不良反应包括中性粒细胞减少、白细胞减少等血液学毒性和疲劳、恶心、关节痛等非血液学毒性，临床易于管理，患者耐受性佳。生活质量分析也显示哌柏西利联合AI的方案能够缓解疼痛，维持较好的生活质量。药物安全性的保障和疼痛的缓解，对于HR+/HER2-转移性乳腺癌患者来说，极大地给予了治疗信心，使患者治疗依从性更高。因此，对于该例患者而言，一线选用哌柏西利是一种较优的治疗方案。

该病例是非常年轻的患者，经治疗后能够回归社会、正常生活尤为重要，可以看到给予患者哌柏西利联合AI治疗后，较其他CDK4/6抑制剂而言优势显著，不仅起效快，且患者的心理焦虑得到显著缓解，在真实世界中证实了其为HR+/HER2- 仅骨转移乳腺癌患者带来良好的生存获益和较高的生活质量，并提升整体“净获益”。

参考文献

[1]Wong MH, Stockler MR, Pavlakis N. Bisphosphonates and other bone agents for breast cancer[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2012, (2):CD003474. DOI: 10.1002/14651858.CD003474.pub3.

[2]Wang R, Zhu Y, Liu X, et al. The Clinicopathological features and survival

outcomes of patients with different metastatic sites in stage IV breast cancer[J]. BMC Cancer, 2019, 19(1):1091. DOI: 10.1186/s12885-019-6311-z.

[3]Rugo HS, Finn RS, Diéras V, et al. Palbociclib plus letrozole as first-line therapy in estrogen receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer with extended follow-up[J]. Breast Cancer Res Treat, 2019, 174(3):719-729. DOI: 10.1007/s10549-018-05125-4.

[4]DeMichelel A, et al. Comparative effectiveness of first-line palbociclib plus letrozole versus letrozole alone for HR+/HER2- metastatic breast cancer in US real-world clinical practice. Breast Cancer Res. 2021;23(1):37.

[5]Diéras V, Rugo HS, Schnell P, Gelmon K, Cristofanilli M, Loi S, Colleoni M, Lu DR, Mori A, Gauthier E, Huang Bartlett C, Slamon DJ, Turner NC, Finn RS. Long-term Pooled Safety Analysis of Palbociclib in Combination With Endocrine Therapy for HR+/HER2- Advanced Breast Cancer. J Natl Cancer Inst. 2019 Apr 1;111(4):419-430. doi: 10.1093/jnci/djy109.