哌柏西利作为我国首个获批的CDK4/6抑制剂，自2018年7月正式上市以来，已积累了4年的临床治疗经验，是目前拥有真实世界研究最多的CDK4/6抑制剂。值此哌柏西利上市4周年之际，为更好的指导我国HR+/HER2-晚期乳腺癌的临床治疗，推出真实世界学术周-【真世界，新例量】活动，邀请国内乳腺癌领域专家大咖深入剖析哌柏西利在我国乳腺癌领域的真实世界数据，分享真实案例。本期特邀曾领导哌柏西利国内多中心真实世界研究的北京大学肿瘤医院李惠平教授与我们分享哌柏西利在真实世界中的疗效与安全性数据，并展望其未来的临床实践。

CDK4/6抑制剂革新激素受体阳性晚期乳腺癌治疗格局

李惠平教授：近年来，CDK4/6抑制剂的问世毫无疑问地开启了激素受体阳性晚期乳腺癌治疗的历史新进程。在系列临床研究PALOMA中，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗激素受体阳性乳腺癌患者，相较既往单纯内分泌治疗，显著延长了患者的无进展生存期（PFS），由10个月左右延长至20个月以上，且由于CDK4/6抑制剂可以通过口服用药，患者在家中用药方便，保证了治疗依从性与患者的生活质量，它的问世对于患者来说是个好消息。

目前，在临床实践中，对于激素受体阳性的晚期乳腺癌患者，一线标准治疗推荐使用CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂或氟维司群。在国内已经上市的CDK4/6抑制剂中，哌柏西利作为上市最早的CDK4/6抑制剂，具有一线、二线使用的充分循证医学证据，在临床研究PALOMA-2中，哌柏西利联合来曲唑可以为患者提供约25个月左右的中位无进展生存期（PFS），在真实世界上亦有证据提示其疗效。临床实践中，CDK4/6抑制剂的使用需考虑多种因素，如患者消化道功能较差，容易出现腹泻，则哌柏西利就是较好的用药选择，因为在临床研究中哌柏西利导致腹泻的比例较低，此外，一种CDK4/6抑制剂耐药后还可能需更换至另一种CDK4/6抑制剂，因此对于CDK4/6的选择讲究个体化。

解答临床医生对哌柏西利应用三大疑惑，真实世界研究指导临床实践

李惠平教授：哌柏西利于国内上市后，很多临床医生对其缺乏应用经验，可能在使用中存在疑问，如担心其可能导致的骨髓抑制，或国人体质与国外存在不同，是否需从125mg标准剂量减量至100mg，以及哌柏西利是否仅能适用于一线，在二线乃至更后线治疗中是否同样有效。

而我中心曾参与多项哌柏西利相关临床研究，包括其国内桥接研究，并在上市研究中贡献了最多数量的患者，因此，为了帮助国内临床工作者解答这些疑问，帮助大家了解哌柏西利的疗效并合理管理其不良反应，因此开展了本次真实世界研究【1】，希望通过该研究对其他临床工作者提供一些帮助。

针对剂量的选择，我们发现125mg的起始剂量可以达到最好的疗效，一线治疗的客观缓解率（ORR）可以达到46%，100mg的ORR仅为26.9%，差距明显。此外，一线接受哌柏西利联合内分泌治疗的患者的mPFS达到了19.8个月，虽然不如PALOMA-2研究，但类似PALOMA-2的临床研究可能对于患者存在一定程度的筛选，真实世界中难以达到其理想状态。

在后线的观察中，二线治疗的疾病控制率（DCR）达到了92.3%，PFS达到10个月，三线治疗的PFS则约为6个月。在安全性方面，很多人关心哌柏西利可能导致的骨髓抑制等不良反应，而在本次真实世界研究中，我们发现骨髓抑制确实会出现，但是仅在治疗开始后的前两周或前一月内出现，但是并不会进一步导致发热、中性粒细胞减少等问题，在停药后会迅速得到缓解，且患者在用药一个阶段后，耐受性会提高，骨髓抑制出现的情况也会减少。基于此，我们同样不建议在起始用药时就采取100mg的降低剂量。研究中我们还发现，如果患者起始接受125mg剂量治疗超过半年，此时再降低剂量，与在用药半年内降低剂量，对疗效的影响也不同，因此我们鼓励患者在医生的指导下，初始采用125mg标准剂量接受尽可能较长的时间。

该研究同样提示我们，对于一种上市不久的创新药物，不必将其留到后线再使用，在本次真实世界研究中，我们发现CDK4/6抑制剂的应用越早，患者取得的疗效越好，好药一定要早用，才能取得更好的疗效。

哌柏西利副作用较小有利于不良反应管理，期待进入医保提高用药可及性

李惠平教授：哌柏西利作为最早上市的CDK4/6抑制剂，在临床研究中的入组人群筛选与后来的CDK4/6抑制剂存在不同，例如PALOMA-2研究中入组了部分内分泌治疗耐药的患者，无病间期（DFI）小于12个月的患者入组了接近20%，而阿贝西利的MONARCH 3研究就没有纳入这部分患者，这对于最终的PFS数据就可能产生影响。哌柏西利的早期临床研究甚至纳入了淋巴结转移1-3的患者，这也可能影响最终的获益。我个人猜测，一些后来的CDK4/6抑制剂在临床研究设计时会参考哌柏西利的临床研究设计，在入组前排除掉可能疗效不好的患者群体以获得更好的结果。

而对于哌柏西利未来的展望，我认为主要为以下三个方面。首先，哌柏西利具有其独特优势，例如腹泻较少，尤其是消化道不良反应，乳腺癌群体中很大一部分患者是50岁左右的中年女性，作为家中、职场中流砥柱的她们可能会受到腹泻对生活质量的严重影响，对于这些患者选择哌柏西利就更有利于不良反应的管理。此外，目前激素受体阳性患者的晚期乳腺癌患者可能在CDK4/6抑制剂的帮助下可以取得较长的生存期，在治疗中如患者对某一种CDK4/6抑制剂耐药，则可更换至另一种CDK4/6抑制剂，在未来CDK4/6抑制剂的序贯使用可能成为一种趋势，此时用药策略就不能仅依靠临床研究的数据。毕竟哌柏西利作为上市最早的CDK4/6抑制剂，其临床研究设计更为宽泛，实际上在我们的真实世界研究中，哌柏西利的二线使用就取得了不错的疗效。最后，我认为哌柏西利如果能在未来进入医保目录，降低价格，提高患者用药可及性，也将造福更多患者，在临床实践中有其一席之地。

多中心真实世界研究解答临床疑惑，哌柏西利125mg标准质量一线使用获益更多

为提供更多循证医学证据以更好地指导哌柏西利的临床实践，解答临床医生所关注的哌柏西利用药剂量及后线应用潜力等问题，李惠平教授领衔开展多中心真实世界研究，回顾性分析哌柏西利联合内分泌治疗针对激素受体阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者的疗效及安全性。

研究总计纳入了2018年1月至2020年10月间在北京大学肿瘤医院、北京大学第一医院及北京大学第三医院的总计151例HR+HER2-晚期乳腺癌患者，所有患者在一线或后线接受哌柏西利（起始剂量125mg或100mg）联合ET治疗。

88例一线接受哌柏西利+ET的患者获得了19.8个月的mPFS及40.9%的ORR，且其中接受125mg起始剂量的患者获得了20.9个月的mPFS及46.8%的ORR，提示125mg起始剂量患者获益更多。二线（39例）及三线（24例）接受哌柏西利+ET治疗的患者mPFS分别为10.0个月与6.1个月，提示哌柏西利+ET在后线依然可使患者持续从治疗中获益。

安全性方面，与临床研究类似，最常见的不良反应为白细胞减少（总计145例，3-4级61例）与中性粒细胞减少（总计145例，3-4级89例），64例患者因不良反应而停药，但总体上不良反应可管理，停药后迅速得到缓解。提示哌柏西利的临床应用中较好的安全性。

总体而言，该真实世界研究提示标准剂量125mg的哌柏西利联合内分泌治疗在一线治疗可为患者带来最大获益，临床应用中常见不良反应为白细胞减少与中性粒细胞减少，但基本可管理。

总结

作为上市最早临床应用较多的CDK4/6抑制剂，哌柏西利在真实世界中表现出较好的疗效与可控的安全性，可作为激素受体阳性HER-2阴性晚期乳腺癌患者一线标准治疗用药，为患者带来较持久生存获益。

参考文献：

【1】The efficacy and safety of palbociclib combined with endocrine therapy in patients with hormone receptor-positive HER2-negative advanced breast cancer: a multi-center retrospective analysis