导语：根据世界卫生组织国际癌症研究机（IARC）报告，2020年乳腺癌正式取代肺癌，跻身全球第一大癌症[1]。据统计，激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性（约占60-70%）为乳腺癌最常见的分子亚型[2]。内分泌治疗是该亚型晚期乳腺癌的标准治疗方式。然而耐药的发生一定程度上降低了内分泌治疗的效果。而乳腺癌细胞周期调节失控如细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）活性增加正是导致内分泌耐药的重要原因之一。基于此，CDK4/6抑制剂的出现为HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌带来了全新治疗格局，为晚期患者争取了更多的生存时间。2020年，一项探讨哌柏西利（全球范围内首个CDK4/6靶向抑制剂）在我国人群中的疗效与安全性的真实世界研究正式见刊，作为哌柏西利首个在我国真实世界中的研究，该研究的设计、结果有何亮点？研究又能带给临床医生哪些启示？对此，特别邀请到复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科胡夕春教授就该研究及相关临床问题分享独到见解。

我国首个哌柏西利联合内分泌治疗真实世界研究概况

胡夕春教授：哌柏西利（爱博新）是全球首款获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗HR阳性/HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌的CDK4/6抑制剂。此前，已有许多全球性随机对照研究（PALOMA-1、PALOMA-2、PALOMA-3）充分证明了哌柏西利的卓越疗效及良好的安全性。

因此，自2018年哌柏西利在我国上市以来，我国大量患者也第一时间使用了这种药物。为了进一步探讨哌柏西利对于我国患者的疗效与安全性，我们开展了这项哌柏西利联合内分泌治疗的真实世界研究。当然，该研究的主要结果也十分令人满意——与PALOMA-1和PALOMA-2研究结果一致，在这一真实世界研究中，哌柏西利联合来曲唑治疗为我国患者带来的无进展生存期（PFS）获益也得到了验证。

该研究设计的初衷

胡夕春教授：既往大多数关于哌柏西利的研究为随机对照试验，而随机对照试验的试验条件往往是在严格控制下进行的，受试者需要具有符合入组条件的特定特征（比如排除了一些共病），这就意味着与真实世界里的患者相比，试验中的受试者仅仅是一个“子集”，仅仅代表着患者中的部分人群。再比如，在真实世界研究中，患者的治疗依从性也相对欠理想。这就造成了将随机对照试验的结论外推至真实世界人群存在一定挑战的现象。

其次，PALOMA-1、PALOMA-2研究探讨的是哌柏西利用于一线治疗的疗效，而PALOMA-3则入组的是将哌柏西利作为二线、三线治疗的患者。而在过去的4年内，我国实际情况是以将哌柏西利用作三线甚至三线以后治疗的患者为主，因此我国患者的用药情况与上述研究相比具有特殊性。

另外，既往哌柏西利的全球Ⅲ期试验受试者均以白种人为主，这一药物在亚洲患者中的安全性引起了我们的关注。因此，为了更好地探讨哌柏西利对于我国患者的安全性、有效性，我们设计了这项研究。

 

我国真实世界研究数据于国外相关数据的异同

胡夕春教授：PALOMA-2研究入组的主要是将哌柏西利作为一线治疗的患者，这部分人群对内分泌治疗更为敏感，因此可以说是在一个较为“理想化”的背景下进行的。而在实际临床工作中，医生为患者处方药物时需要考虑的因素更多、更杂，不仅仅是患者对内分泌治疗的敏感性，还需要考虑患者的经济情况等。我们的真实世界研究中既包含了将哌柏西利作为一线、二线治疗的患者，也纳入了将其作为后线治疗的患者。而与一线接受内分泌治疗的患者相比，非一线治疗的患者本身对内分泌治疗的敏感性就有所下降。在这个大背景下，我们进行的这项真实世界研究结果依然令人欣喜，证明了哌柏西利在我国患者中的安全性和有效性。

该研究中是否有印象特别深刻的病例？

胡夕春教授：在过去的4年中，太多患者从CDK4/6抑制剂，尤其是哌柏西利中获益。PALOMA-2研究发现，哌柏西利联合来曲唑治疗绝经后雌激素受体（ER）阳性/HER2阴性晚期乳腺癌，中位无进展生存期为24.8个月，与来曲唑单药治疗相比，显著延长了晚期乳腺癌患者的中位无进展生存期（10个月）。也就是说，一线治疗使用哌柏西利，患者的中位PFS可达2年左右。而二线治疗使用哌柏西利，患者的中位PFS在9～12个月；对于三线或三线以后使用哌柏西利的患者，虽然相关临床研究不多，但能切身体会到其获益一线、二线使用相对更少。

因此，对于这种能给患者带来明确获益的好药，建议有适应症的患者尽早使用。当然，在实际工作中还需结合患者的经济能力及个人意愿等综合评估。

       

目前CDK4/6抑制剂的使用存在的问题及未来发展方向

胡夕春教授：对于HR阳性/HER2阴性乳腺癌，无论一线还是二线或是三线，在未使用过CDK4/6抑制剂的患者中，CDK4/6抑制剂与芳香化酶抑制剂的联合使用均能提高内分泌治疗有效率，延长患的PFS及者总生存。因此，联合CDK4/6抑制剂的内分泌治疗也成为了HR阳性/HER2阴性乳腺癌的标准治疗之一，受到了国内外指南、共识的推荐，包括《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2022版）》、《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021年版）》、《中国进展期乳腺癌共识指南2020（CABC3）》。结合个人临床经验，我也推荐有相应适应症的患者使用CDK4/6抑制剂，从而得到生存获益。

从医生角度出发，在CDK4/6抑制剂这一大类药物中具体选择哪一种药物进行治疗，药物的价格及患者的经济能力仅仅是处方药物时需考虑的因素之一，更重要的是结合不同药物的疗效、安全性给患者选择合适的药物。不同CDK4/抑制剂的安全性数据之间存在一些差异，这也给临床工作带来了启示——比如，如果患者合并肺部疾病，或者存在腹泻，医生往往就会避免选择阿贝西利。

如刚才提到的，目前CDK4/6抑制剂与芳香化酶抑制剂的联合使用已经成为了HR阳性/HER2阴性乳腺癌的标准治疗。如果将其作为一线治疗，那么如果这种治疗失败后，二线及后续应该继续选择什么样的治疗方案？如何“排兵布阵”才能使患者最大程度获益，这些都是CDK4/6抑制剂的使用中临床上需要解决的问题。此外，CDK4/6抑制剂真正的耐药机制是什么，如何“克服”这些耐药机制，最大程度延长CDK4/6抑制剂的有效作用时间，这些也是未来亟需探讨的方向。

小结

随机临床试验无疑能为临床决策提供强有力的依据，但真实世界研究由于纳入了不符合临床试验入组标准的患者，能在不同患者群体中评估治疗方案的疗效和安全性，更贴合临床实际，能与传统临床试验提供的证据互为补充，缩小临床试验与临床决策证据间的差距。PALOMA系列研究显示，哌柏西利联合来曲唑治疗较来曲唑单药治疗能显著提升PFS。与PALOMA-1和PALOMA-2研究结果一致，在这一真实世界研究中，哌柏西利联合来曲唑治疗为我国患者带来的PFS获益也得到了验证。包括哌柏西利在内的CDK4/6抑制剂的诞生有效克服、延迟了内分泌抵抗的出现，为HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的治疗带来了重大变革。

在临床工作中，具体CDK4/6抑制剂的选用还建议结合药物的安全性数据综合考量，为患者选择个体化的、合适的治疗药物，这样才能使患者最大程度获益。此外，对于HR阳性/HER阴性局部晚期及转移性乳腺癌患者，如若决定使选用哌柏西利作为联合内分泌治疗的CDK4/6抑制剂，建议尽早使用，越早应用获益越大。

 

参考文献：

[1]https://gco.iarc.fr/today/home.

[2] Xichun Hu,Chang Liu,Ting Li, et al. Clinical Outcomes of 130 Patients with Hormone Receptor-Positive and Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Metastatic Breast Cancer Treated with Palbociclib plus Endocrine Therapy and Subsequent Therapy: A Real-World Single-Center Retrospective Study in China. Med Sci Monit. 2020 Nov 30;26:e927187.