摘要：近年来，随着众多靶向药物的问世，内分泌联合靶向治疗HR+乳腺癌取得了突破性的进展，以CDK4/6抑制剂为代表的靶向治疗药物为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了更好的生存获益和更高的生活质量。本期特邀天津医科大学肿瘤医院史业辉教授，通过回顾CDK4/6抑制剂的关键性研究，深入探讨HR+/HER2-晚期乳腺癌一线及后线的治疗策略。

HR+乳腺癌是所有乳腺癌类型中最常见的分子分型，超过50%的患者为HR+乳腺癌。HR+/HER2-乳腺癌药物经历了100多年的发展历程，既往主要使用传统的化疗联合内分泌治疗方法，而进入21世纪后，随着靶向药物的问世与应用，逐步进入了靶向联合内分泌的治疗时代。

化疗是患者治疗的最后一道屏障，由于化疗很难获得长期生存上的获益，临床医生更多地将内分泌治疗纳入考虑范围。以CDK抑制剂为代表的靶向药物历经三代，早期开发的泛CDK抑制剂由于靶点众多，无法平衡疗效和安全性，大大限制了临床应用。而第三代的CDK4/6抑制剂的问世，彻底改变了晚期乳腺癌的治疗格局。

CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗奠定HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗优选地位

目前国内上市的CDK4/6抑制剂主要有哌伯西利、Ribociclib、阿贝西利及达尔西利，各大指南也均推荐作为HR+晚期乳腺癌一线或二线的解救治疗，其背后主要基于以下几个关键研究：

国际多中心的PALOMA-2 III期研究[1]共纳入666例绝经后ER+/HER2-ABC患者，其中47%的患者接受过辅助他莫昔芬（TAM）治疗。结果显示哌柏西利组的中位无进展生存期（mPFS）达到27.6个月，较安慰剂组疾病进展风险降低44%。并且亚组分析显示，包括局部晚期患者在内的所有患者均有PFS明显获益。PALOMA-4研究[2]主要入组中国患者，同样证实了哌柏西利联合内分泌一线治疗HR+晚期乳腺癌的优越疗效。此外，P-REALITY研究[3]也显示哌柏西利+AI较AI一线治疗HR+HER2-晚期乳腺癌，显著延长患者PFS并获得总生存期（OS）的优势。

MONALEESA-2研究[4]报道了与安慰剂+来曲唑相比，Ribociclib+来曲唑一线治疗绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌具有统计学意义的总生存改善（中位63.9个月 vs 51.4个月，HR=0.76，95%CI：0.63-0.93，P=0.004），且OS获益随时间增加。MONARCH-2[5]研究证实了阿贝西利联合氟维司群一线治疗HR+/HER2- ABC患者的疗效价值，并且在一线和二线亚组中均观察到了PFS和OS的获益，与ITT人群一致。此外，国产CDK4/6抑制剂FCN-437c也正处于临床研究过程中，FCN-437c+来曲唑治疗HR+/HER2- ABC患者的Ib期研究[6]结果也初现疗效，期待未来造福更多中国患者。

HR+/HER2-晚期乳腺癌患者二线治疗新选择

中国原研CDK4/6抑制剂达尔西利是HR+/HER2-晚期乳腺癌患者二线治疗的首选。DAWNA-1研究[7]证实达尔西利可显著改善患者的生存期，与安慰剂组相比，达尔西利组患者PFS显著延长，在预设各亚组中也均显示出获益优势。

对于CDK4/6抑制剂进展后患者，又该如何选择治疗方案？更多药物联合方案还在探索之中，较为常用的是化疗或内分泌单药治疗，或者换用其他通路的靶向药物联合内分泌治疗，例如mTOR抑制剂依维莫司，或者PI3K抑制剂taselisib。另外，此前未接受过阿贝西利治疗，但CDK4/6抑制剂进展后的HR+/HER2- ABC患者接受阿贝西利治疗也显示出可观的疗效。目前，针对众多靶点抑制剂的临床研究正如火如荼地开展，期待更多研究结果的公布，为CDK4/6抑制剂耐药后的患者带来新选择。

总之，CDK4/6抑制剂的问世改变了HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗格局，国内外权威指南一致推荐CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗方案作为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗优选方案，而对于其后线治疗，更多靶点药物联合方案正在探索中，CDK4/6抑制剂的再应用或可成为治疗新方法。

参考文献

[1]Finn.et al. N Engl JMd 2016.375:1925-1938.

[2]Xu B.et al. 2021 ESMO abstract 228MO.

[3]DeMicbele A, et al. Breast Cancer Res. 2021; 23(1):37.

[4]Hortobagyi GN, et al. Ann Oncol. 2018 Jul 1;29(7):1541-1547. 

[5]Jose Luis-Gonzalez Trujillo,et al. 2021 ESMO abstact 241P.

[6]Hu XC, et al. 2021 CSCO oral.

[7]Binghe Xu, et al. 2021 ASCO Abstract 1002.