病例分享：深圳人民医院许瑞莲教授

病例点评：中山大学附属肿瘤医院 王树森教授

CDK4/6抑制剂显著改善了激素受体（HR）+/HER2-晚期乳腺癌（ABC）患者的预后，已经成为患者一线治疗金标准。本文将分享一例HR+/HER2-乳腺癌骨转移病例，患者接受一线CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗疗效卓越，目前无进展生存期（PFS）长达42个月，并仍在持续治疗中，且不良反应轻微可控，再度证实CDK4/6抑制剂一线治疗的优选地位。

病例介绍

基本情况

患者女，54岁，绝经前。

主诉：左乳浸润性导管癌术后8年骨转移。

诊疗经过

2010.4 乳腺超声：左侧乳腺BI-RAD Ⅳ级，左侧腋下结节考虑转移淋巴结。

2010.4 乳腺X光：多量腺体型乳腺，左乳多发肿物，高度怀疑乳腺癌，BI-RADS Ⅴ级。

2010 穿刺病理：免疫组化：ER（+），PR（++），CerbB-2（+/-），Ki-67（+15%）。

2010.5.6 左乳区段切除术

术后病理：肿物1大小1.5×1.5 cm，肿物2大小1.5×1.4 cm，淋巴结12/14。免疫组化：ER（+），PR（++），CerbB-2（+），Ki-67（+15%）。

诊断：左乳腺中分化浸润性导管癌 T1N3M0 ⅢC期

2010.5.14 TAC×1周期（环磷酰胺800 mg d1，表柔比星120 mg d1，多西他赛120 mg d1），出现4级骨髓抑制，发热性粒细胞缺乏症。

2010.6.4~2010.8.25 AT×5周期（表柔比星100 mg d1+多西他赛100 mg d1）。

2010.9 辅助放疗。

2010.9~2012.6 他莫昔芬+戈舍瑞林辅助内分泌治疗。

2012.7~2013.1 阿那曲唑+戈舍瑞林治疗。因高胆固醇血症加用辛伐他汀降脂。

2013.2~2015 降脂药导致肝功能异常，改用依西美坦+戈舍瑞林。

2018.6.5 腰椎、上腹部MRI平扫+增强：骶1、2水平骶骨左侧骨质破坏，转移可能。

2018.6 骨ECT：左前2、3肋、L3、4、5椎体局限性骨代谢轻度升高。

2018.7.12 左骶骨占位穿刺活检：转移癌（倾向乳腺来源）（图1）。

图1 骶骨穿刺病理

2018.7 肿瘤标志物CA153 42.5 U/mL。

2018.7.23 PET-CT：右侧髋臼及双侧骶骨翼内结节状放射性摄取增高影，考虑转移可能性大；左侧第2、3前肋，右侧第3前肋，双侧12肋骨，腰3、4右侧横突骨质不连续，PET见结节状放射性摄取增高，骨折与骨转移所致病理性骨折相鉴别（图2）。

图2 PET-CT

晚期一线治疗

2018.7~至今 哌柏西利+依西美坦+卵巢功能抑制剂（OFS），同时予唑来膦酸保骨治疗。

不良事件：2~3级白细胞减少。

疗效评估： SD，无进展生存期（PFS）42个月，至今仍在持续获益中。

专家点评

这是一例Luminal型绝经前乳腺癌骨转移患者。患者初次诊断时即处于局部晚期，接受了手术、辅助化放疗和内分泌治疗。8年后疾病复发转移，骨病灶穿刺考虑乳腺来源。患者接受CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗晚期一线治疗，治疗过程中疗效达到SD，不良反应仅为2~3级白细胞减少，PFS长达42个月，并仍在持续获益中，从治疗中获益巨大。

哌柏西利治疗仅有骨转移/非内脏转移患者尽显优势

骨是乳腺癌最常见的转移部位，约70%的进展期患者会发生骨转移[1]。骨转移可导致骨折、恶性脊髓压迫、骨痛、高钙血症等骨相关事件，严重影响患者生活质量和生存。PALOMA-2[2]是在绝经后激素受体（HR）+/HER2-ABC患者中进行的Ⅲ期研究，该研究的亚组分析显示无论有无骨转移或有无内脏转移的患者使用哌柏西利治疗均具有一致获益。仅骨转移患者中，哌柏西利组和对照组的中位PFS分别是36.2个月 vs 11.2个月（HR=0.41，P＜0.0001），哌柏西利可使进展或死亡风险降低59%。此外，在哌柏西利真实世界研究中，亚组分析显示仅有骨转移患者的OS HR为0.72，哌柏西利可降低28%的死亡风险[3]。事实上，并非所有CDK4/6抑制剂均可为骨转移患者带来相同获益。一项荟萃分析纳入了3种CDK4/6抑制剂一线治疗的6项临床研究，其分析结果显示，在所有CDK4/6抑制剂中，与氟维司群为基础的治疗方案相比，仅哌柏西利+AI治疗可显著改善仅骨转移患者的PFS，而Ribociclib或阿贝西利+AI治疗仅骨转移患者的PFS则与氟维司群+AI无差异 [4]。另外，在MONARCH-3研究中，阿贝西利在仅骨转移患者中获益不明确[5]，MONARCH-2研究中，阿贝西利也未给此类患者带来OS改善[6]。因此，临床实践中应根据患者肿瘤特征和不同CDK4/6抑制剂特点进行甄选，以优化患者治疗。

当前病例中，患者仅有骨转移，接受一线哌柏西利联合内分泌治疗后PFS长达42个月，再次夯实了哌柏西利的疗效数据。因此，这些结果进一步证实哌柏西利在HR+/HER2-ABC骨转移亚组中的卓越疗效，为其在骨转移患者中的应用增添了有力证据。

哌柏西利治疗不同内分泌敏感性、无治疗间期较长的患者均有显著优势

不同内分泌敏感的乳腺癌可分为内分泌敏感复发和内分泌耐药两类人群，其中敏感人群包括初治IV期的患者、未经内分泌治疗的复发转移患者和辅助内分泌治疗结束1年以上复发转移的患者，而内分泌耐药的人群又可分为原发性耐药和继发性耐药人群。对于以上不同内分泌敏感性的患者，PALOMA-2研究[2]的亚组分析提示，哌柏西利对于这些患者均存在一致获益。

另外，PALOMA-2研究[2]同样提示哌柏西利治疗无治疗间期（TFI）>2年和5年的PFS疗效显著。而相较而言，MONARCH 3研究则显示，当TFI≥3年，阿贝西利治疗未能显著获益[5]。在该病例中，患者于辅助放化疗后即接受内分泌治疗，TFI长达8年，之后接受一线哌柏西利联合内分泌治疗疗效达到SD，PFS更是延长至42个月，并且目前仍在持续获益中。这些结果进一步证实了哌柏西利在TFI较长的患者中具有显著优势。

不良反应单一且易于管理，患者依从性更佳

哌柏西利不良反应单一且易于管理，主要不良事件为中性粒细胞减少和白细胞减少。但是CDK4/6抑制剂引起骨髓抑制的机制和化疗不同，白细胞减少事件大多轻微可逆，较少导致发热性粒细胞缺乏等严重事件，不显著影响患者生活质量。且研究发现中性粒细胞减少不良事件可能是哌柏西利OS获益的预后标志。哌柏西利导致骨髓抑制的中位时间为2周，≥3级中性粒细胞中位持续时间为7天[2]，因此在治疗过程中应做好血常规监测，根据骨髓抑制程度进行相应处理。哌柏西利无腹泻等可主观感知的不良事件，患者生活质量和治疗依从性可最大保持，保证了治疗和获益的持续。而阿贝西利等其他CDK4/6抑制剂可导致腹泻、深静脉血栓栓塞、肺栓塞、肝功能异常等不良事件，治疗安全性和耐受性较差，可能对患者治疗依从性和持续性造成损害。

本例HR+/HER2-乳腺癌仅骨转移患者一线接受哌柏西利+内分泌治疗疗效显著，评效达到SD，PFS长达42个月，治疗过程中出现2~3级白细胞减少，但是未对治疗造成影响，可耐受持续治疗并产生持续获益。病例再次证实哌柏西利在HR+/HER2-ABC仅骨转移患者中的优异疗效，为哌柏西利一线治疗地位增添证据。

参考文献

[1] Fornetti J, et al. Understanding the Bone in Cancer Metastasis. J Bone Miner Res. 2018;33(12):2099-113.

[2] Massimo C, et al. with hormone receptor–positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2–negative (HER2–) advanced breast cancer (ABC): Updated analyses from PALOMA-3. 2021 ASCO abs 1000.

[3] DeMichelel A, et al. Comparative effectiveness of first-line palbociclib plus letrozole versus letrozole alone for HR+/HER2- metastatic breast cancer in US real-world clinical practice. Breast Cancer Res. 2021;23(1):37.

[4] Toss A, et al. First-Line Treatment for Endocrine-Sensitive Bone-Only Metastatic Breast Cancer: Systematic Review and Meta-analysis. Clin Breast Cancer. 2019;19(6):e701-e716.

[5] Goetz MP, Toi M, Campone M, et al. MONARCH 3: Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol. 2017 Nov 10;35(32):3638-3646. [6] Jr, et al. MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2- Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy. J Clin Oncol. 2017;35(25):2875-2884.