CDK4/6抑制剂突破了HR+/HER2-晚期乳腺癌的传统治疗瓶颈，使患者的生存时间得到显著的延长。CDK4/6抑制剂在作用机制、疗效、安全性、不良反应监测等方面有哪些差异呢?在不同疾病特征的患者人群中结果又有何不同?本期特别邀请到海军军医大学附属上海长海医院李恒宇教授，通过回顾CDK4/6抑制剂的关键性研究，深入分析不同种CDK4/6抑制剂之间的差异，探讨个体化的用药方案选择。

回顾传统化疗和内分泌时代，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的生存改善甚微，新药问世以前，化疗和靶向药物的进展停滞不前。直到2013年，哌柏西利成为第一个获FDA突破性药物认定的CDK4/6抑制剂，并于2018年在中国获批上市，成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗标准方案，引领HR+/HER2-乳腺癌治疗步入靶向治疗时代。

目前，全球有哌柏西利、阿贝西利和Ribociclib等3种CDK4/6抑制剂上市，诸多循证医学证据证实了三者之间的疗效和安全性，但这并不意味着三种CDK4/6抑制剂药物在临床的使用是大同小异的，反之，对于临床医生来说CDK4/6抑制剂的选择更应谨慎入微，区别对待。3种CDK4/6抑制剂的化学结构存在差异，因此在作用机制、不同疾病特征的患者、不良反应、给药方式等各不相同。

从作用机制而言，哌柏西利、Ribociclib对CDK4/6具有较高的选择性，而阿贝西利对CDK4/6选择性则相对较低。除了可作用于CDK4、CDK6之外，阿贝西利亦对CDK9存在抑制作用，这一机制很可能和其肠道毒性反应相关。从临床数据而言，在CDK4/6抑制剂一线治疗已公布的OS临床结局中，阿贝西利联合AI对比单药AI组OS无显著获益（P=0.1015），而在P-REALITY研究中哌柏西利联合AI一线治疗显著延长患者的OS，降低死亡风险42%，并在各个亚组具有显著生存获益，包括仅骨转移亚组（HR=0.406），TFI≥5年（HR=0.6）甚至10年（HR=0.44）的患者，这些患者在阿贝西利中并未观察到临床获益。另外，在既往内分泌耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，3种CDK4/6抑制剂联合氟维司群均可改善患者的OS，生存获益一致，但在部分亚组患者中存在差异，比如哌柏西利能够显著延长继发性耐药患者10个月的OS（39.7个月 vs 29.7个月，HR=0.72），以及显著延长非内脏转移患者的PFS（HR=0.36）和OS（HR=0.69），但阿贝西利的获益有限。最后，CDK4/6抑制剂哌柏西利在亚洲人群的应用中，PALOMA-4研究进一步验证了在中国患者的疗效，哌柏西利联合AI相比与单药AI能够显著延长患者的PFS（21.5个月 vs 13.9个月），降低疾病进展风险32%。

除了疗效以外，CDK4/6抑制剂临床应用的安全性也是十分值得关注的问题。3种CDK4/6抑制剂因不良反应各具差异，因此需要监测的指标不同。与其他CDK4/6抑制剂相比，哌柏西利需要监测的指标较少，仅需常规监测血常规，临床管理更为便捷，并且PALOMA-4研究进一步验证了哌柏西利在中国患者的安全性，与既往研究结果一致。一方面，哌柏西利、Ribociclib与静脉血栓（VTE）没有相关性，而阿贝西利与VTE有显著相关性，目前阿贝西利在FDA中仍有VTE的警告。另一方面，阿贝西利对CDK4/6的特异性较低，所以导致了与其他两种CDK4/6抑制剂间质性肺病发生率的差异。同时，CDK4/6抑制剂研究中的生活质量结果显示，哌柏西利和Ribociclib可显著改善患者的总体QoL。因此，了解已上市的3种CDK4/6抑制剂在作用机制、疗效、安全性、监测要求等方面的差异，有助于指导临床进行个体化用药选择。

李教授回答热点问题

1.对于既往辅助治疗阶段使用过AI，但是DFI≥12个月的患者，一线治疗您会如何选择？

李恒宇教授：首先，患者DFI≥12个月，说明AI辅助治疗没有耐药，因此晚期一线治疗使用AI并不会影响CDK4/6抑制剂的疗效；其次，相比氟维司群，AI作为口服药，临床管理更为方便，因为氟维司群为肌注用药，患者需要每月一次，同时部分患者注射完氟维司群反馈肌注部位疼痛，难以坚持；最后，还应该根据患者的经济情况去选择合适的药物。综上，针对这类患者，一线治疗依然可选择CDK4/6抑制剂+AI。

2.对于同时伴有骨转移和内脏转移的HR+晚期乳腺癌患者，3种CDK4/6抑制剂的选择上是否有倾向性？

李恒宇教授：建议根据CDK4/6抑制剂骨转移及内脏转移的亚组分析的结果、药物的不良反应、经济学和可及性等进行综合考虑推荐。

3.对于ERS1突变的HR+晚期乳腺癌患者，一线治疗应该选择CDK4/6抑制剂+AI还是CDK4/6抑制剂+氟维司群？

李恒宇教授：我认为应该选择CDK4/6抑制剂+氟维司群（FUL），因为有证据表明FUL对ERS1突变的患者治疗有效，因此应该选择CDK4/6抑制剂+氟维司群。