2021年11月4日~6日，第六届晚期乳腺癌国际共识会议（ABC6）隆重召开，会议上，全球顶级乳腺癌专家共聚，对第六版晚期乳腺癌国际共识指南进行更新。新版共识指南的变化之一在于对原发和继发性内分泌耐药的定义做出修订。更新后的内分泌耐药如何定义？CDK4/6抑制剂是否依旧能够适用新定义的HR+/HER2-晚期乳腺癌？由此可带来哪些临床启示？ 为此，特别整合ABC6更新内容，探索内分泌耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌的最佳治疗选择。

继发及原发内分泌耐药概念不断进化，需为内分泌耐药患者寻找最佳治疗

不同内分泌敏感的HR+/HER2-晚期乳腺癌可分为内分泌敏感复发和内分泌耐药两类人群，既往指南共识将内分泌敏感复发的定义为初治IV期的患者、未经内分泌治疗的复发转移患者和辅助内分泌治疗结束1年以上复发转移的患者，而内分泌耐药的人群又可细分为继发耐药和原发耐药，继发内分泌耐药包括术后辅助内分泌治疗2年后出现复发转移、完成辅助内分泌治疗后12个月内出现复发转移、一线内分泌治疗≥6个月出现疾病进展的患者，原发内分泌耐药主要包括术后辅助治疗2年内出现复发转移和转移性乳腺癌内分泌治疗6个月内疾病进展的患者。ABC6中，不同内分泌敏感患者分为3类，一类是未接受内分泌治疗(Endocrine naïve)的人群：因为没有接受过内分泌治疗，所以不知道对内分泌治疗是否敏感或耐药的人群；而原发性内分泌耐药的患者，定义与既往指南共识一致，包括辅助ET治疗期间前2年复发，或晚期一线ET治疗6个月内进展的患者，继发内分泌耐药则定义为所有其他的临床情况。这意味着最新版的继发内分泌耐药患者所覆盖范围进一步扩大，包括了既往内分泌敏感的部分人群。尽管内分泌耐药是一个连续性概念，其定义主要来自于临床研究中患者入组标准，但实际上内分泌耐药属于肿瘤细胞生物层面的ET不敏感，涉及癌基因和不同信号通路异常，因此对于临床实践具有重要意义。在本次投票中，有96%的专家认同内分泌耐药定义的更新。从本结果来看，几乎所有的专家均认同临床中需要明确患者的耐药时机和耐药机制，寻找临床研究中的有利数据，为患者提供最佳治疗决策。

CDK4/6抑制剂依旧为HR+/HER2-ABC患者治疗首选，哌柏西利为原定义内分泌敏感及内分泌耐药患者带来广泛获益

内分泌耐药是HR+/HER2-ABC治疗中亟待解决的问题之一。新版ABC6中，基于无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）等临床终点的获益程度，CDK4/6抑制剂联合ET依旧是HR+/HER2-ABC患者的优选治疗方案。

PALOMA-2研究是探索哌柏西利联合来曲唑治疗绝经后ER+/HER2-ABC患者的Ⅲ期研究。666例未经针对晚期系统治疗的绝经后患者2:1随机接受哌柏西利+来曲唑或来曲唑单药治疗，主要研究终点为PFS。结果显示哌柏西利+来曲唑可显著改善患者的PFS，两组中位PFS分别是27.6个月 vs 14.5个月（HR 0.56，P＜0.0001）。亚组分析显示无论既往是否接受过ET，无治疗间期（TFI）时程，以及是否具有内脏转移，联合治疗组均可为患者带来显著获益。哌柏西利组可使内脏转移患者疾病风险降低37%，肝转移患者疾病进展风险降低38%，仅骨转移患者进展风险降低59%，带来广泛获益。

同时，PALOMA-2研究中哌柏西利联合内分泌一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌，无论患者是原定义内分泌敏感或继发内分泌耐药，还是新发转移患者均有获益。在PALOMA-2研究中，既往内分泌治疗TFI＞12个月的患者，这部分原定义内分泌敏感的患者使用哌柏西利联合内分泌治疗可降低42%的疾病进展风险，而既往接受内分泌治疗TFI≤12个月的患者，使用哌柏西利联合内分泌治疗可降低疾病进展风险51%，而新发转移的患者使用哌柏西利联合内分泌治疗可降低疾病进展风险39%。

PALOMA-2亚组分析

另外，PALOMA-3研究入组既往内分泌治疗耐药的HR+/HER2-ABC患者，患者随机接受哌柏西利+氟维司群或哌柏西利+安慰剂治疗，根据内脏转移，既往内分泌治疗敏感性和绝经状态对患者进行分层。结果显示两组的中位PFS分别是9.2个月 vs 3.8个月（HR 0.422）。2018年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布了PALOMA-3的首次OS分析结果，原定义继发性内分泌耐药患者的OS明显延长，两组分别是39.7个月 vs 29.7个月（HR 0.72）。2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布了PALOMA-3研究最新OS数据，中位随访73个月后，两组中位OS分别是34.8个月 vs 28个月（HR 0.81，P=0.0221）。所有亚组获益一致，不论转移部位，绝经状态或既往治疗线数。其中无病间期（DFI）＞24个月的患者使用哌柏西利OS获益更多。

PALOMA-3研究OS更新数据

稳固新定义继发内分泌耐药优势，哌柏西利为耐药患者不二之选

PALOMA-2研究亚组分析显示，哌柏西利组可使TFI≤12个月的患者疾病进展风险降低52%，表明哌柏西利仍然可为这部分新定义继发内分泌耐药患者带来生存获益。PALOMA-3研究亚组分析显示继发性内分泌耐药患者使用哌柏西利联合方案具有10个月的OS明显获益，死亡风险降低28%。根据既往继发性内分泌耐药患者的定义，PALOMA-3研究中继发内分泌耐药定义仍然适用于ABC6新定义的继续内分泌耐药，因此新定义的未经内分泌治疗/内分泌耐药的患者，均可从CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗中获益。

PALOMA-4研究的PFS及其亚组分析

尽管属于同类药物，但不同CDK4/6抑制剂在耐药患者中的表现不尽相同。MONARCH-2研究是评估阿贝西利联合氟维司群治疗内分泌耐药HR+/HER2-ABC患者疗效的Ⅲ期研究，结果显示联合组较单药组具有PFS的显著延长，亚组分析显示阿贝西利对于原定义为原发内分泌耐药患者疗效更好，而原定义为继发内分泌耐药患者的中位OS为48.8个月 vs. 40.7个月（HR 0.78，95% CI 0.61~1.02），）无显著获益趋势。因此，对于内分泌耐药患者应明确肿瘤生物学特性，细分人群，深入分析研究数据，以便为患者选择最适治疗，达到获益最大化。

综上，继发及原发内分泌耐药是一个不断演进的概念。目前CDK4/6抑制剂依旧是内分泌敏感及内分泌耐药患者的首选治疗，而不同CDK4/6抑制剂在不同人群中表现各不相同。无论是对于原定义为继发内分泌耐药患者还是新定义为继发内分泌耐药的患者，哌柏西利具有突出优势，可为此类患者带来明确获益。未来应进一步明确内分泌原发及继发内分泌耐药的基因改变和发生机制，实现更为精准的个体化治疗。

参考文献

[1] Finn RS, et al. Palbociclib and letrozole in advanced breast cancer. N Engl J Med. 2016,375:1925-1936.

[2] Cristofanilli M, et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016,17:425-439.

[3] Turner NC, et al. Overall survival with palbociclib and fulvestrant in advanced breast cancer. N Engl J Med. 2018;379(20):1926-1936.

[4] Cristofanilli M, et al. Overall survival (OS) with palbociclib (PAL) + fulvestrant (FUL) in women with hormone receptor–positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2–negative (HER2–) advanced breast cancer (ABC): Updated analyses from PALOMA-3. ASCO 2021 abs 1000.

[5] Sledge GW Jr, et al. MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2- Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy. J Clin Oncol. 2017;35(25):2875-2884.

[6] PALOMA-4: Primary results from a phase III trial of palbociclib （PAL） + letrozole （LET） vs placebo （PBO） + LET in Asian postmenopausal women with estrogen receptor–positive/human epidermal growth factor receptor 2–negative （ER+/HER2–） advanced breast cancer （ABC）. 2021 ESMO abstract 228MO.

[7] MADELINE Asia: A Mobile App-Based Prospective Observational Study of Patient-Reported Outcomes in Advanced Breast Cancer in Asia. 2020 ESMO Asia, abs 69TiP.