靶向CDK4/6抑制剂的出现为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了突破性的进展，随着HR+/HER2-晚期乳腺癌患者生命的不断延长，患者的全程管理愈加受到重视。基于现有的临床研究数据和临床实践，为进一步探索HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌治疗的排兵布阵，本期特别邀请到南昌市第三医院陈文艳教授，以疾病特征为切入点，深入分析不同类型患者的治疗策略，并探讨靶向CDK4/6抑制剂耐药后的治疗进展。

随着靶向CDK4/6抑制剂的出现，很多大型随机对照研究（RCT）都相互印证了靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效。其中PALOMA-2等研究证实，CDK4/6抑制剂联合AI一线治疗可以显著延长（PFS），并且使得疾病进展风险降低近50%，而PALOMA-3等研究表明，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗用于耐药患者同样可以降低疾病进展风险约50%，降低死亡风险约20%~30%。因此，对于内分泌治疗敏感或耐药的患者，CDK4/6抑制剂提供了非常好的循证学证据。基于CDK4/6抑制剂一线治疗PFS的显著延长，其为OS的获益打下了坚实基础：首先，CDK4/6抑制剂一线治疗后患者的生活质量提高，治疗满意度高，提高了后续治疗的依从性；其次，美国真实世界研究显示CDK4/6抑制剂治疗耐药后，续贯内分泌单药或者化疗，充分利用现有的治疗手段可以实现OS的获益。中国的真实世界研究也同样显示哌柏西利耐药后续贯内分泌治疗或者化疗均能实现OS获益。因此，对CDK4/6抑制剂治疗、内分泌治疗及化疗进行合理的排兵布阵，可在带来PFS获益的同时带来OS的获益。

在HR+/HER2-晚期乳腺癌不同疾病特征人群中，PALOMA-2研究显示，对于肝转移或肺转移的人群，哌柏西利联合治疗方案可以获得显著生存获益。此外，对于内脏转移的晚期患者，CDK4/6抑制剂+芳香化酶抑制剂（AI）的缩瘤效果实际上不亚于化疗，Young-PEARL研究旨在评估哌柏西利+AI+OFS与卡培他滨治疗绝经前HR+/HER2-MBC患者的安全性和抗肿瘤活性，结果显示，哌柏西利+依西美坦+亮丙瑞林的中位PFS达到20.1个月，而卡培他滨化疗组仅为14.4个月（HR=0.659，95%Cl 0.437~0.994，P=0.0469）。综上，CDK4/6抑制剂一线治疗可明显延长PFS，缩瘤效果不亚于化疗，对高肿瘤负荷同样有效，并提高了后续化疗的依从性。

另外，在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，仅骨转移的患者中常伴有疼痛、累及承重骨、多发骨转移的患者比例很高。乳腺癌骨转移综合管理的目标是预防和治疗相关事件、缓解疼痛、恢复功能，改善生活质量，控制肿瘤进展并且延长生存期。对此，PALOMA-2研究显示，和对照组相比，哌柏西利治疗+内分泌一线治疗约1个月，患者生活质量和疼痛明显改善并持续获益；PALOMA-1研究同样显示，哌柏西利一线治疗仅骨转移患者的PFS和OS均显著获益。

对于CDK4/6抑制剂耐药后的选择， BYLieve研究是评估Alpelisib+内分泌治疗用于既往治疗（包括CDK4/6抑制剂）进展的PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌的首个研究。研究结果显示，Alpelisib+内分泌组治疗6个月时未发生疾病进展的存活患者比例为50.4%，中位PFS为7.3个月，结果支持Alpesilib用于CDK4/6抑制剂耐药后伴有PIK3CA突变的患者。另外，一项回顾性研究提示哌柏西利治疗出现疾病进展后可能引起CDK9继发性表达增加，阿贝西利可以特异抑制CDK9活性而发挥治疗作用；美国真实世界研究显示，哌柏西利耐药后可以续贯阿贝西利治疗，患者可获得约6个月的中位至治疗终止时间（TTD）。尽管阿贝西利治疗CDK4/6抑制剂耐药已有临床研究的获益证据，但是该耐药治疗模式仍然需要大样本研究来验证。

陈教授回答热点

1. 您在临床治疗的过程中是通过哪些指标来界定内脏危象和高肿瘤负荷的呢？

陈文艳教授：高肿瘤负荷目前是临床研究的概念，一般指转移部位大于等于三个，而内脏危象是个过渡概念。单药内分泌治疗时代，对于那些急需解决症状的患者，单药内分泌需要三个月才有疗效，因此提出了内脏危象的概念。然而，现在却不一样，CDK4/6抑制剂的联合治疗，起效时间很快，所以未来我们可能越来越少提及内脏危象。

2. 对有伴基础疾病的老年患者，如高血压、冠心病的患者，应该选择哪一种CDK4/6抑制剂药物？

陈文艳教授：高血压、冠心病的患者，一定要积极地做好内科疾病的治疗。三个CDK4/6抑制剂中，目前中国还没有上市的瑞博西利有Q-T间期延长的副作用，建议不选择

3.对于CDK4/6抑制剂哌柏西利耐药后的患者，您会选择阿贝西利、HDACi抑制剂还是依维莫司？

陈文艳教授：后CDK4/6抑制剂时代，最佳的选择，目前还没有确定。三个选项都是可选项，需要根据具体情况，和患者充分沟通。