点评医生：江南大学附属医院 张颖

汇报医生：复旦大学附属肿瘤医院 胡夕春

靶向CDK4/6抑制剂为HR+/HER2-晚期乳腺癌解救治疗带来突破性进展，无论年龄大小、内脏转移/非内转转移（仅骨转移）、内分泌敏感/耐药等各个亚组均有显著临床获益，同时真实世界研究同样证实了靶向CDK4/6抑制剂的PFS和OS获益，且在各个亚组获益一致。在2021年国内外各项指南中均推荐CDK4/6抑制剂联合治疗方案作为HR+/HER2-晚期乳腺癌的首选方案。本文将分享一例术后复发的绝经前、多发肺转移、内分泌耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌，一线治疗使用靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利联合AI及OFS方案，3个月后肺部转移灶完全消失，疗效达到CR，并且安全性良好，获得了20个月的无进展生存期（PFS），目前仍在持续获益中。

病例介绍

一般情况

患者，女，52岁，未绝经。

手术及辅助治疗

患者于2017.12.21行左乳癌改良根治术。术后病理：左乳肿块大小3*3*1cm，浸润性导管癌II-III级，脉管见侵犯，神经未见侵犯，淋巴结（3/17）见癌转移。免疫组化：瘤细胞ER（+，约90%，强），PR（+，约5%，弱-中），Her2/Neu（2+），Ki-67（+，约60%），AR（+）（约80%，弱）。FISH：Her-2基因无扩增。

诊断：左乳浸润性导管癌术后pT2N1M0，Luminal B型，HER2阴性型。

辅助治疗：辅助化疗：EC*4-T*4方案8程；辅助放疗DT：50GY/25Fx；辅助内分泌治疗：托瑞米芬至2019-12 （DFS 2年）。

复发转移及一线治疗

2019.12.11 CT提示：左乳癌术后，两肺多发结节，转移可能大。颅内未见异常。

2019.12.11 CT影像

⦁ 骨扫描：右侧肱骨头局部成骨代谢轻度增高

2019.12.28 骨扫描影像

2019.12.29一线治疗予以靶向CDK4/6抑制剂（哌柏西利）+AI+ OFS方案，3个月后复查肺部病灶完全消失，骨扫描未见骨转移征象，疗效达到 CR，目前PFS超过20个月。治疗过程中，患者仅出现轻度皮疹、II度中性粒细胞减少，安全性良好。

治疗前后，复查胸部CT

总结

这是一例绝经前女性，2017年初诊为pT2N1M0，Luminal B型（HER2阴性）乳腺癌，在经历规范手术、术后辅助治疗后复发，托瑞米芬辅助治疗时间为2年。2019年12月患者经CT检查后发现双肺多发转移，骨代谢轻度增高。由于患者辅助内分泌治疗期间复发，属于内分泌耐药，故一线治疗方案首选靶向CDK4/6抑制剂联合AI治疗。治疗3个月后肺转移灶消失，不良反应可控，最终疗效评价为CR，PFS超过20个月。

点评专家

这是一例绝经前女性，2017年初诊为pT2N1M0，Luminal B型（HER2阴性）乳腺癌，在经历左乳改良根治术，术后辅助化疗、放疗和内分泌治疗治疗后复发，托瑞米芬辅助治疗时间为2年。2019年12月患者经CT检查后发现双肺多发转移，骨代谢轻度增高。由于患者辅助内分泌治疗期间复发，属于内分泌耐药，同时患者既往辅助治疗阶段未使用过AI治疗，故一线治疗方案首选靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，而且考虑到患者仍处于未绝经状态，予以加用OFS。治疗3个月后肺转移灶消失，治疗过程中仅出现轻度皮疹和II度粒细胞减少，安全性良好，疗效评价为CR，目前PFS超过20个月。在本例患者的治疗过程中，有以下几点体会：

1.HR+/HER2-晚期乳腺癌内脏转移患者预后差，CDK4/6抑制剂一线联合治疗方案显著改善患者生存

内脏转移是HR+/HER2-晚期乳腺癌预后不良的指标，其中常见转移部位是肺、肝和脑等。英国癌症中心一项回顾性研究入组196例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，评估了患者治疗治疗特征及转归情况，结果显示内脏转移患者的中位OS仅为22.8个月，显著低于非内脏转移患者的36.9个月（P＜0.01）。对于HR+/HER2-乳腺癌内脏转移患者的治疗主要有两种，一是一线首选靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，二是一线首选化疗。目前，NCCN以及CSCO等指南明确推荐对于HR+/HER2-晚期乳腺癌，除了发生内脏危象的患者外，均推荐一线优选CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，并拥有充分的循证医学证据。在PALOMA-1研究中，共纳入了80例内脏转移的患者，其中CDK4/6抑制剂联合治疗方案的中位PFS为12.8个月，而内分泌单药组的中位PFS为7.4个月，联合组疾病进展风险下降45%；在POLAMA-2研究中，共纳入了324例内脏转移的患者，其中CDK4/6抑制剂联合治疗方案的中位PFS为19.3个月，而内分泌单药组的中位PFS为12.9个月，联合组疾病进展风险下降37%。同时，肺转移亚组结果提示，CDK4/6抑制剂联合治疗方案的中位PFS为22.2个月，而内分泌单药的中位PFS为13.6个月，联合组疾病进展风险下降41%。

除了随机对照研究外，真实世界研究同样证实了CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的生存获益。在Breast Cancer Research杂志上的一项真实世界研究结果显示，经PMS分析CDK4/6抑制剂哌柏西利+AI治疗相比单纯内分泌治疗可降低42%的死亡风险，降低疾病进展风险46%。亚组分析显示不论年轻还是老年人群，合并内脏转移的人群和仅骨转移的人群均可获益。

结合本例患者，复发转移后出现多发肺部转移，一线治疗予以靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利联合AI，3个月后肺部转移灶明显消失，起效迅速，疗效达到CR，目前PFS超过20个月。

2. CDK4/6抑制剂哌柏西利联合方案可以显著改善内分泌耐药患者PFS和OS

内分泌耐药是HR+/HER2-晚期乳腺癌临床治疗亟待解决的问题之一。对于继发性内分泌耐药，即辅助内分泌治疗2年后至结束后1年内复发转移或一线内分泌治疗6个月后复发转移的患者，CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗可为患者带来PFS或OS双重获益。在PALOMA-2研究中，CDK4/6抑制剂哌柏西利联合AI治疗无论既往是否接受过内分泌治疗、TFI（无治疗间期）长或短的患者，PFS均有显著获益。其中，TFI≤12个月的患者使用CDK4/6抑制剂哌柏西利联合AI治疗可降低疾病进展风险52%（HR=0.48，95%CI 0.32~0.72）。PALOMA-3研究中，纳入了在术后辅助内分泌治疗期间进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，结果显示CDK4/6抑制剂哌柏西利联合氟维司群可显著延长内分泌耐药患者的PFS（9.2 vs 3.8个月，HR=0.422），而在中位随访44.8个月后，继发内分泌耐药亚组的OS分析中，CDK4/6哌柏西利联合氟维司群组的中位OS同样显著延长10个月（39.7 vs 29.7个月，HR=0.72），降低死亡风险22%。在进一步随访73.3个月后，2021 ASCO公布的PALOMA-3研究的总生存数据P值进一步降低，OS持续获益，并且更加显著(HR=0.79，P=0.0122)，具有统计学的差异。

本例患者在辅助内分泌治疗期间出现复发转移，属于内分泌耐药，同时考虑到患者既往辅助内分泌治疗仅使用过托瑞米芬，因此一线治疗选择CDK4/6抑制剂联合AI治疗，治疗后患者转移灶达到CR，目前PFS超过20个月。根据定义，该病例是属于原发性耐药，因为手术距离复发时间是24个月，因此开始内分泌治疗到复发的时间肯定短于24个月。文献显示对这部分人群，哌柏西利获益较少。但是原发性和继发性耐药的区分是根据是否超过24个月来定义的，存在不合理的成分，这个定义主要是方便临床试验入组病人而人为设定的。

3.CDK4/6抑制剂不仅在疗效和安全性上具有突出表现，同时显著改善患者生活质量

晚期乳腺癌患者的治疗不仅要注重生存的延长，还要特别关注生活质量的维持，尤其是对于肿瘤负荷大、年轻的患者。哌柏西利在亚洲人群中的不良反应主要是骨髓细胞的抑制。PALOMA-2研究中，哌柏西利联合来曲唑治疗组36%的患者因任何级别的不良事件减量，9.7%的患者因不良事件停药，而因中性粒细胞减少而导致永久停药的比例仅为1.1%，发生率相对较低。在绝经前的患者中，Young-PEARL研究证实相对于化疗，哌柏西利联合内分泌组的3度及以上的常见不良反应为中性粒细胞减少，而卡培他滨组3度及以上的常见不良反应为手足综合症、腹泻、乏力以及贫血，但在严重不良事件发生率和停药率方面，化疗均显著高于靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。然而，哌柏西利的骨髓抑制作用是可逆的，特别是在停药后中性粒细胞前体能恢复。在2020年ASCO公布的一项MADELINE真实世界研究中，评估了靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者后中性粒细胞减少对患者QoL的影响。结果显示，在整个治疗过程中，相比于未出现中性粒细胞减少的患者，并没有表现出QoL的下降。此外，中性粒细胞减少的发生率也随治疗时间延长下降。无论患者是否出现中性粒细胞减少，疼痛和疲劳的症状均较轻，且整个治疗过程中没有太大的变化。

结合本例患者，患者为绝经前、多发肺转移HR+/HER2-晚期乳腺癌，一线治疗可选择化疗或靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，而相对于化疗，靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗不仅PFS延长更明显，安全性方面也更优。同时，CDK4/6抑制剂作为口服制剂，给药更为便捷，在患者治疗过程中也仅出现了II度中性粒细胞减少，无需减量或停药，生活质量良好，有利于患者更快回归社会与生活。因此，本患者一线首选靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。

总体来说，本例患者是一例绝经前、HR+/HER2-多发肺转移的内分泌耐药乳腺癌。根据2021 NCCN指南和2021 CSCO BC指南，患者一线治疗首选CDK4/6抑制剂哌柏西利+AI+OFS。患者在治疗3个月后肺转移灶即完全消失，疗效达到CR，治疗过程中仅出现轻度皮疹及II度中性粒细胞缺乏，安全性良好。目前，患者PFS已超过20个月，并且仍在持续获益中。从本例患者中可以发现靶向CDK4/6抑制剂一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌，无论患者是否内脏转移、是否绝经，是否发生内分泌耐药，均可显著改善患者的PFS及OS，同时生活质量更佳，更有利于患者早日回归社会与生活。

参考文献

1. Harbeck N, Penault-Llorca F, Cortes J, et al. Breast cancer. Nat Rev Dis Primers.2019 Sep 23;5(1):66. 

2.Twelves C, Cheeseman S, Sopwith W, et al. Systemic treatment of hormone receptor positive, human epidermal growth factor 2 negative metastatic breast cancer: retrospective analysis from Leeds Cancer Centre. BMC Cancer.2020 Jan 21;20(1):53.

3. Finn RS, Crown JP, Lang I, et al. The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomised phase 2 study. Lancet Oncol. 2015 Jan;16(1):25-35.

4. Rugo HS, Finn RS, Diéras V, et al. Palbociclib plus letrozole as first-line therapy in estrogen receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer with extended follow-up. Breast Cancer Res Treat. 2019 Apr;174(3):719-729. 

5.DeMichele A, Cristofanilli M, Brufsky A, et al. Comparative effectiveness of first-line palbociclib plus letrozole versus letrozole alone for HR+/HER2- metastatic breast cancer in US real-world clinical practice. Breast Cancer Res. 2021 Mar 24;23(1):37. 

6.Park YH, Kim TY, Kim GM, et al. Palbociclib plus exemestane with gonadotropin-releasing hormone agonist versus capecitabine in premenopausal women with hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer (KCSG-BR15-10): a multicentre, open-label, randomised, phase 2 trial.Lancet Oncol. 2019;20(12):1750–1759.

⦁ 中国临床肿瘤学会指南工作专业委员会. 《2021中国临床肿瘤学会乳腺癌(CSCO BC)诊疗指南》

⦁ 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会, 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. 中国晚期乳腺癌规范诊疗指南(2020版)[J].