这是一例绝经前LuminalB 型，继发性内分泌耐药，经哌柏西利+AI+OFS治疗，肝转移灶疗效达PR（近CR），内分泌联合CDK4/6抑制剂哌柏西利获益的患者。在本例患者治疗过程中，有以下几点体会：

1. 对于内脏转移的HR+晚期乳腺癌，尤其是肝转移的患者，靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为一线优选方案

目前，靶向CDK4/6的抑制剂联合内分泌治疗已经被ASCO、NCCN、ESMO、ABC5、CSCO-BC等指南推荐为无内脏危象的HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的优选方案。在PALOMA-1研究中，共纳入了80例内脏转移的患者，其中CDK4/6抑制剂联合治疗方案的中位PFS为12.8个月，而内分泌单药组的中位PFS为7.4个月，联合组疾病进展风险下降45%。在PALOMA-2研究中，结果显示哌柏西利+来曲唑对比安慰剂+来曲唑一线治疗绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者可以显著改善患者无进展生存期（PFS），延长PFS 13.1个月（ 27.6个月 vs 14.5个月，HR=0.56；P＜0.0001），降低疾病进展风险44%，其中内脏转移亚组分析显示，靶向CDK4/6抑制剂联合治疗方案的中位PFS为19.3个月，而内分泌单药组的中位PFS为12.9个月，联合组疾病进展风险下降37%。而在PALOMA-2肝转移的亚组人群同样显示靶向CDK4/6抑制剂联合治疗降低疾病进展风险38%，肝转移亚组联合方案的中位PFS为13.7个月。

结合本例患者，经辅助内分泌治疗后出现内脏转移，肝脏有多个转移病灶，一线选择哌柏西利联合内分泌治疗后，肝转移逐渐缩小，最终达到PR，近CR状态，治疗结果显示出了CDK4/6抑制剂靶向治疗在肝转移患者中的出色疗效。

2. 继发性内分泌耐药患者， CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗可为患者取得PFS和OS双重获益

内分泌耐药是HR+/HER2-晚期乳腺癌临床治疗亟待解决的问题之一。对于继发性内分泌耐药，即辅助内分泌治疗2年后至结束后1年内复发转移或一线内分泌治疗6个月后复发转移的患者，CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗可为患者带来PFS或OS双重获益。在PALOMA-2研究中，CDK4/6抑制剂哌柏西利联合AI治疗无论既往是否接受过内分泌治疗、TFI（无治疗间期）长或短的患者，PFS均有显著获益。其中，TFI≤12个月的患者使用CDK4/6抑制剂哌柏西利联合AI治疗可降低疾病进展风险52%（HR=0.48，95%CI 0.32~0.72）。PALOMA-3研究中，纳入了在术后辅助内分泌治疗期间进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，结果显示CDK4/6抑制剂哌柏西利联合氟维司群可显著延长内分泌耐药患者的PFS（9.2 vs 3.8个月，HR=0.422），而在中位随访44.8个月后，继发内分泌耐药亚组的OS分析中，CDK4/6哌柏西利联合氟维司群组的中位OS同样显著延长10个月（39.7 vs 29.7个月，HR=0.72），降低死亡风险22%。在进一步随访73.3个月后，2021 ASCO公布的PALOMA-3研究的总生存数据P值进一步降低，OS持续获益，并且更加显著(HR=0.79，P=0.0122)，具有统计学的差异。

结合本例患者，患者在辅助内分泌治疗5年后出现复发转移，属于继发性内分泌耐药，同时考虑到患者既往辅助内分泌治疗仅使用过TAM，因此一线治疗可选择CDK4/6抑制剂联合AI治疗，治疗后患者转移灶获得良好的控制，PFS超32个月。

3. 靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利的安全性良好，不良反应可耐受

中性粒细胞减少是CDK4/6抑制剂最常见的不良反应。哌柏西利治疗过程中的最常见不良反应中性粒细胞减少和白细胞减少，与化疗对造血系统的影响不同，哌柏西利造成的中性粒细胞和白细胞减少的发生时间短暂且可逆，患者能够自行恢复，相关并发症比如发热性中性粒细胞减少的发生率很低（1.8%）。在PALOMA-2研究的不良反应分析中，哌柏西利+AI至中性粒细胞减少的中位时间是15天，≥3级中性粒细胞减少发生的持续时间为7天，同时发生≥3级中性粒细胞减少的患者与未发生≥3级中性粒细胞减少的患者PFS相似。另外，研究显示90.3%使用靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利联合来曲唑治疗的患者能够坚持使用联合治疗方案，并且可通过剂量调整管理。在2020年ASCO公布的一项MADELINE真实世界研究中，评估了靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者后中性粒细胞减少对患者QoL的影响。结果显示，在整个治疗过程中，相比于未出现中性粒细胞减少的患者，中性粒细胞减少的缓和并没有表现出QoL的下降。此外，中性粒细胞减少的发生率也随治疗时间延长下降。结合本例患者，治疗期间虽然出现了IV度血液毒性，同时伴有III度口腔黏膜炎，但是通过哌柏西利减量至100mg后安全性可控，按时完成治疗疗程，并且仍然能维持良好疗效，持久获益。

总体来说，这是一例绝经前、继发耐药伴有多发肝、骨转移的HR+/HER2-晚期乳腺癌，一线使用CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗后，肝脏病灶缩小达PR，近CR，治疗至今已经获得超过32个月的PFS，并仍在持续获益中。尽管本例患者在初始治疗过程中，发生了IV度白细胞降低，III度口腔黏膜炎，但剂量减低至100mg后，耐受性良好，且并未影响患者的整体获益。本病例体现了HR+/HER2-晚期乳腺癌一线使用靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的超长获益和安全性。

参考文献

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