为促进乳腺癌的精准化、个体化治疗发展，2021年8月6日~8日，第四届肿瘤精准诊疗高峰论坛暨第七届乳腺癌个体化治疗大会隆重举行。会议上，意大利IRCCS国家肿瘤研究所Giuseppe Curigliano教授详细阐述了“HR+/HER2-乳腺癌药物进展”专题。

哌柏西利研发历程和关键数据

哌柏西利是首个获批上市的CDK4/6抑制剂，PALOMA系列研究证实了哌柏西利的卓越疗效。PALOMA-1和PALOMA-2研究入组初治的内分泌敏感绝经后转移性乳腺癌（MBC）患者，接受哌柏西利联合AI治疗；PALOMA-3研究入组既往内分泌治疗进展的绝经前和绝经后HR+/HER2-MBC患者，接受哌柏西利联合氟维司群治疗。

在PALOMA-2研究中，与安慰剂+AI相比，哌柏西利联合AI显著改善了无进展生存期（PFS），两组中位PFS分别是27.6个月 vs 14.5个月，而对于仅有骨转移的患者，哌柏西利联合治疗方案的临床获益率（CBR）为84.9%。因此，从现有数据来看，哌柏西利联合内分泌治疗不仅提高了mPFS，在ORR和CBR方面也有明显获益。

PALOMA-3是对比哌柏西利+氟维司群与安慰剂+氟维司群治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的临床研究，入组人群包括既往内分泌治疗耐药、接受过针对MBC化疗以及绝经前、围绝经期和绝经后患者，其中绝经前患者同时使用促黄体激素释放激素类似物（LHRHa）。研究根据内脏转移，既往内分泌治疗敏感性和绝经状态对患者进行分层。结果显示，两组的中位PFS分别是9.2个月 vs 3.8个月，ORR分别是19% vs 9%，而具有可测量病灶的患者使用哌柏西利的ORR是25%。两组CBR分别是67% vs 40%。同时，在既往内分泌敏感的继发耐药患者中，mOS从29.7个月延长至39.7个月（HR=0.72，95%CI 0.55-0.94），差异具有统计学意义。

2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会乳腺癌口头报告专场公布了PALOMA-3研究最新OS数据：中位随访73个月后，中位OS从28个月提高到34.8个月。此外，不论是否接受过化疗，肿瘤转移部位，绝经状态或既往治疗线数，患者的OS获益类似。未接受过化疗的患者，两组中位OS由 29.7个月延长至39.3个月，该数据进一步肯定了哌柏西利的强大疗效。唯一有区别的是无病间期（DFI）亚组，DFI＞24个月的患者使用哌柏西利OS获益更多。故PALOMA-3研究最新OS数据证实联合方案在几乎所有患者中疗效更优，但接受过化疗且有内脏转移的患者除外。

HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗领域的新药研发

1. SD-101是Toll样受体9（TLR9）激动剂，可通过TLR9的参与刺激浆细胞样树突状细胞（pDC），导致肿瘤细胞的免疫原性增强。I-SPY2研究是SD-101联合帕博利珠单抗和紫杉醇序贯AC的新辅助治疗研究，结果显示SD-101联合帕博利珠单抗提高了患者病理完全缓解（pCR），在ER+患者中也是如此，且患者残余肿瘤负荷评分（RCB）为0的患者比例明显提高。MammaPrint风险评估可预测高危患者对SD-101联合帕博利珠单抗的治疗反应。

2. Giredestrant（GDC-9545）是一种高效非甾体口服雌激素受体降解剂（SERD），对ESR1突变患者也具有活性。一项Ⅰ期研究评估了Giredestrant用于既往接受过≤2线治疗的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者。方案耐受性良好，9例患者发生心动过缓但无严重影响。部分缓解（PR）率最高为17%，疾病稳定（SD）率为30%~50%，显示出初步活性。

3. EMBER研究评估了LY3484356在ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中的安全性和初步疗效，最常见不良事件（AE）是胃肠道反应，无剂量限制毒性，400 mg剂量组ORR 22%，疾病控制率（DCR）78%。ESR1突变和野生型患者临床获益相似。总人群CBR 48%。

4. Amcenestrant是一种具有拮抗和降解ER双重作用机制的口服SERD。AMEERA-1研究评估了Amcenestrant联合哌柏西利治疗内分泌耐药ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效。最常见AE是疲劳，恶心，味觉障碍，没有3级毒性发生。PR率34.3%，SD率62.9%，CBR 74.3%。Amcenestrant联合哌柏西利在内分泌耐药ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。

5. Rintodestrant是一种选择性口服SERD。40例患者接受Rintodestrant联合哌柏西利治疗，最常见治疗出现AE（TEAE）为中性粒细胞减少和白细胞减少，2例PR，26例SD，中位PFS 7.4个月。

6. H3B-6545是一种选择性雌激素受体共价拮抗剂（SERCA）。研究纳入ER+/HER2-MBC患者，药物常见AE包括恶心，贫血和腹泻，部分患者出现窦性心动过缓。450 mg剂量组的ORR 17%，具有治疗活性。

7. Enobosarm是一种雄激素受体（AR）抑制剂。Ⅱ期临床试验G200802评估了Enobosarm两种剂量方案治疗ER+乳腺癌患者的疗效。9 mg剂量组24周CBR 32%，AR阳性比例高的患者ORR更佳，AR阳性比例超过40%的患者ORR高达50%。

总体而言，HR+/HER2-MBC患者的一线优选治疗方案依旧是哌柏西利等CDK4/6抑制剂联合治疗方案。而新型SERD，SERCA和AR抑制剂等新型药物为耐药患者带来了更多治疗选择和希望。