2021年7月8日~11日，南北汇第三届中华乳腺肿瘤论坛隆重召开，会上全国众多乳腺领域大咖和优秀的青年学者齐聚一堂，共襄盛会。会议召开期间，针对晚期乳腺癌一线治疗新方案的PFS和OS获益之间的关系，各位专家进行了精彩讨论。

众所周知，总生存（OS）是肿瘤疗效评价的主要指标之一，但随着精准治疗时代的到来，OS的指标的评估受到了诸多限制，以无进展生存（PFS）为主要研究终点正受到越来越多的认可。就统计学角度而言，PFS与OS各存在哪些特点，如何正确看待其在临床研究的适用场景呢？本期特别邀请到复旦大学附属肿瘤医院的张剑教授就上述热点问题进行分享。

PFS与OS各具特点，适用场景各不同

张剑教授：PFS与OS均是临床试验中非常重要的两个终点指标。在现实世界中，OS受到很多因素影响，包括某个研究药物进展之后的后续治疗，抑或是影响PFS的因素并不影响OS。在各项临床试验中，我们会依据PFS与OS之间的相关性最终确定该临床研究的主要终点。

对于PFS是否作为临床试验的主要研究终点，《美国国家癌症研究所乳腺癌指导委员会工作组共识》推荐除三阴性乳腺癌以外，PFS作为其他分子分型晚期乳腺癌的首选临床终点。三阴性乳腺癌目前没有推荐的标准靶向治疗药物，预计一线治疗PFS<12个月，所以推荐OS作为主要临床终点；HER2+晚期乳腺癌有靶向方案可达到显著获益，预计一线治疗PFS>12个月，所以推荐PFS作为首选主要临床终点，OS作为联合主要终点；HR+/HER2-晚期乳腺癌一线CDK4/6抑制剂方案获益显著，预计一线治疗PFS达到35个月，因而PFS与OS的相关性变得更弱，所以推荐PFS作为主要临床终点，OS作为次要主要终点。

事实上，OS作为临床试验的主要终点，其对样本量要求较高，随访时间也较长，可能对于新药的研发和上市存在很多时间的限制。而PFS则刚好与之相反，其需要的研发进程相对较快，所受干扰相对较少。但以PFS为替代终点，首先需明确PFS与OS之间的相关性，如果相关性不存在，则仍需以OS为主要终点进行判断，因而OS才是临床研究的金标准。但PFS却不尽如此，尤其在开放性非随机对照的临床研究中，受到诸多终点事件的干扰。此外，在开放情况下，随访中的评估频率设定，也是影响PFS的重要因素。实际上，PFS作为非精确的终点要想变得更为精确需在盲态情况下随机得到。

随着诸多新药，特别是在靶向药物的应用下PFS越来越长，后续治疗受到很多药物的影响，特别是免疫治疗的出现，将PFS作为研究的快速的主要终点已经越来越成为大家的共识。

PALOMA-3研究数据更新，哌柏西利OS获益得到认可

张剑教授：2021 ASCO年会上PALOMA-3研究的6年以上随访数据更新，中位随访73.3个月后，哌柏西利+氟维司群组更新的中位OS为34.8个月，氟维司群单药组为28.0个月，两者差异具有显著性。PALOMA-3研究与其他CDK4/6抑制剂的二线临床研究存在的一点不同是样本量相对较小，入组了更多后线治疗人群，疾病严重程度相对较重，患者允许既往一线化疗，并允许纳入经晚期多线治疗后的患者，治疗相对不易，因而该研究获此疗效也相对不易。其次，PALOMA-3研究是当前CDK4/6抑制剂相关研究中随访时间最长的一项研究，其OS数据也更为稳健。事实上，在先前的报道中试验组与对照组的OS并不是完全没有获益，只是差异不明显，或者说在治疗过程中看到了临床差异。由于该临床研究中α值在OS分配时，受到了两次中期分析的消耗及其他影响，在最终分析时，需要单侧P <0.023才有OS的统计学差异，而实际的单侧P =0.0246，差距极小。尽管存在一些遗憾，但我们也应当认可原先预设的P 值，其对统计学的假设相当重要。而在延长随访28.5个月之后，2021 ASCO公布的 PALOMA-3 研究中OS的P 值进一步降低，OS持续获益，并且更加显著(未分层HR=0.79; 单侧P=0.0122)，具有统计学的差异。综上所述，尽管PALOMA-3研究的入组人群与类似研究存在一定差异，但我们认可其在OS上的临床获益。

真实世界研究与随机对照研究互为补充，可有效指导临床实践

张剑教授：真实世界研究数据与随机对照临床研究包括注册性临床研究是一个互补关系。我们首先需肯定随机对照临床研究的价值，但由于临床研究入组人群往往存在均质性，其并不能体现在真实世界中不能纳入临床研究或符合排除标准的人群的因子；而真实世界相关研究，特别是特定人群以外的研究数据对临床实践给予了有效补充。在2021年3月，Breast Cancer Reserch发表刊文，探索了真实世界中哌柏西利+来曲唑一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的疗效。结果显示，哌柏西利联合AI组与AI组的中位OS分别是未达到 vs 43.1个月（HR =0.58；P＜0.0001），死亡风险显著降低42%。该真实世界数据有效支持了哌柏西利在随机对照临床研究中的相关内容，为更大规模的真实世界中应用哌柏西利取得生存获益增添了有力的临床证据。