2021 ASCO会议上公布了诸多精彩研究内容，其中对于HR+/HER2-晚期乳腺癌进展的相关研究数据也不在少数，包括CDK4/6抑制剂的最新OS结果的公布，其证实并巩固了CDK4/6抑制剂作为一线治疗的标准地位。本期特别邀请到福建医科大学附属协和医院傅芳萌教授分享2021 ASCO CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌重要临床临床研究进展及思考，畅谈未来前景。

关于HR+/HER2-晚期乳腺癌二线内分泌解救治疗方面，共有3个研究公布了相关临床数据，分别是PALOMA-3研究、MONALESSA-3研究和DAWNA研究。其中，PALOMA-3研究在进一步延长中位随访时间至73.3个月后，更新了OS数据。结果显示哌柏西利联合氟维司群组的中位OS为34.8个月，氟维司群单药组的中位OS为28.0个月（HR=0.81，95%CI 0.65~0.99），相比于中位随访44.8个月的OS数据（34.9 vs 28个月，HR=0.81，95%CI 0.64~1.03 ），进一步延长随访时间后PALOMA-3研究OS数据的95%CI范围缩小。根据统计学分析来看，一般随访时间延长，所需样本量会减低，而按原样本量进行随访，95%CI范围缩小，更为精确，更具有统计学意义。这从侧面反映了哌柏西利用于既往内分泌耐药的患者可以获得长期OS获益。而在MONALESSA-3研究的数据更新中，接受Ribociclib二线治疗的患者中位OS为29.7个月，氟维司群组为33.7个月（HR=0.78，95% CI 0.587~1.037），结果显示非预设二线解救治疗OS获益接近临界值但未达到统计学差异。

CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的二线方案中，PALOMA-3研究、MONARCH-2研究、MONALESSA-3研究和DAWNA研究在总人群的疗效数据大同小异，CDK4/6抑制剂联合方案均降低疾病进展风险50%左右，但是4项研究中入组人群却差异显著。其中，PALOMA-3研究入组人群64%的患者是二线治疗，36%的患者是三线以上治疗，33%的患者既往接受过解救化疗，因此相对于其他研究，PALOMA-3研究入组了更多后线治疗人群，疾病严重程度相对较重，患者允许既往一线化疗，但总体人群仍然获得了PFS和OS获益，而在各个亚组分析中，哌柏西利对于大部分亚组患者均有获益，尤其是骨转移、内分泌治疗敏感和继发性耐药的患者具有更好的临床获益。

PALOMA-3研究还针对CDK4/6抑制剂的疗效预测分子指标进行了探索。尽管ESR1、PIK3CA和TP53突变均与更差的生存预后有关，但PALOMA-3研究基因分析结果明确证实哌柏西利联合方案的生存获益并不会受到ESR1、PIK3CA和TP53突变的影响。因此，根据NGS检测结果决定是否使用CDK4/6抑制剂的治疗策略，尚需要秉持谨慎的态度。

傅教授回答热点问题

1. 无论是既往公布的研究数据，还是本次公布的OS数据，结果均显示哌柏西利对于继发内分泌耐药的患者可以取得良好的OS获益，这是否意味着在临床实践中CDK4/6抑制剂哌柏西利是这部分患者的优选？

傅芳萌教授：包括哌柏西利在内三个cdk4/6抑制剂对于继发性耐药都是有效的。

2. 根据2021 ASCO公布的PALOMA-3研究OS数据更新结果，临床上针对既往使用过解救性化疗的患者还能否继续使用CDK4/6抑制剂？

傅芳萌教授：尽管PALOMA-3研究中，对于既往针对转移灶进行解救性化疗的患者，似乎OS没有改善，但是这是前瞻性研究回顾性非预设亚组的分析，因而这类患者OS能否改善尚不明确，而且对于OS有影响的因素很多。临床实践中，对于这部分解救性化疗的患者，还是会使用CDK4/6抑制剂，因为可以控制肿瘤，减少疾病进展风险。此外这个分析提示临床医生要尽早把CDK4/6用到更前线的解救治疗，有利于改善患者OS。

3. CDK4/6抑制剂的疗效预测分子指标一直是探索的热点，但根据现有的结果表明ESR1、TP53以及PIK3CA突变都不会影响CDK4/6抑制剂哌柏西利的OS获益，这样的结果对临床实践有何启示？

傅芳萌教授：CDK4/6抑制剂的疗效表现过于惊艳，以致于ESR1、TP53以及PIK3CA突变都不会影响CDK4/6抑制剂的OS获益。目前不仅在HR+/HER2-乳腺癌，CDK4/6抑制剂也已经在其他亚型乳腺癌进行有益的尝试。我们一直在寻找其可能疗效不佳的预测标记物，但是研究结果大多来源于实验室研究的推测，缺乏强有力的证据。对于这种现状， HR+/HER2-晚期乳腺癌只要不是内脏危象都建议优先采用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。