2021年3月24日，国际权威杂志《国家综合癌症网络杂志》（The National Comprehensive Cancer Network，JNCCN）在线发表了靶向CDK4/6抑制剂进展后使用阿贝西利的多中心、回顾性队列研究。研究结果提示对于一部分HR+ MBC患者，在CDK4/6抑制剂哌柏西利治疗进展后，可以继续通过接受阿贝西利进行治疗而获益。

近年来，激素受体阳性（HR+）、HER2阴性（HER2-）转移性乳腺癌（MBC）患者的治疗随着与内分泌治疗具有协同作用的靶向药物的出现而发展。细胞周期蛋白依赖性激酶4和6抑制剂（CDK4/6抑制剂）已成为一线治疗或内分泌治疗进展后的标准方案。

多个大型随机研究表明，三种CDK4/6抑制剂药物（哌柏西利、阿贝西利、ribociclib）联合内分泌治疗可提高HR+/HER2- MBC的无进展生存期（PFS）。三种CDK4/6抑制剂耐受性良好，常见的毒性包括白细胞减少/中性粒细胞减少、疲劳、腹泻（常见于阿贝西利）和罕见的QTc延长（见于ribociclib）。

根据II期MONARCH-1试验，阿贝西利单药治疗既往内分泌治疗或化疗进展后的HR+/HER2-晚期乳腺癌获批。然而，在MONARCH-1试验中，所有患者之前均未接受过CDK4/6抑制剂治疗，并且阿贝西利在使用CDK4/6抑制剂后的疗效尚不清楚。

新的数据表明，临床耐药可能是由RB1失活、CDK6、CCNE1/2和Aurora激酶A过表达，以及FGFR、ERBB2、AKT1和RAS家族致癌基因的突变激活介导。然而，这些假定的生物标记物在常规医疗决策中的临床应用尚未建立。尽管缺乏数据，部分临床医生在一线或二线治疗的HR+/HER2-转移性乳腺癌，继续实施二线CDK4/6阻断治疗，类似于长期使用曲妥珠单抗进展后继续进行抗HER2治疗。

基于此，本研究探讨了对于经哌柏西利治疗后进展的患者，接受了阿贝西利的治疗的疗效和安全性。

研究方法和研究结果

本研究是一个多中心、回顾性队列研究，入组的87名患者来自美国的6个癌症中心，患者在2019年5月1日之前接受过阿贝西利治疗且既往接受过哌柏西利治疗。对符合条件的患者的医疗记录进行相关临床指标的回顾性分析，包括初始癌症诊断时的年龄、转移性诊断和死亡或最近的临床就诊日期（表1）。

表1：患者的基本特征

研究结果表明，在87名入组患者中，中位无进展生存期（PFS）为5.3个月，中位总生存期（OS）为17.2个月，与MONARCH-1研究的结果相似（图1）。

图1：经CDK4/6抑制剂治疗进展后接受阿贝西利治疗的患者的临床结果

入组患者在经过以CDK4/6抑制剂哌柏西利为基础的治疗后，再次接受阿贝西利治疗的耐受性良好，少数患者因不良反应而停用，但疾病未发生进展(9.2%)。在经哌柏西利治疗疾病进展后，大多数患者（80.5%）接受了阿贝西利联合治疗，联合内分泌治疗中有47.1%患者使用了氟维司群，27.6%患者使用了芳香化酶抑制剂，5.8%患者使用了TAM和其他，其余患者接受了阿贝西利单药治疗（19.5%）（图2）。

图2：接受不同治疗方案的患者比例

此外，研究结果还表明使用哌柏西利治疗的临床受益时间与随后使用阿贝西利的治疗时间之间没有关系（图3，图4）。

图3：基于哌柏西利的治疗和基于阿贝西利的治疗疾病进展时间的相关性

图4：基于哌柏西利的治疗的疾病进展时间
（月）

针对于CDK4/6抑制剂耐药介质的分析，研究结果表明，与RB1、ERBB2和CCNE1相关因子的改变有关（图5）。

图5:CDK4/6抑制剂治疗的交叉耐药因子分析

在该回顾性分析研究结果中，少数患者因不良发应而停药，但无疾病进展（n=8；9.2%）。停药原因包括转氨酶升高/肝损伤（n=4）、腹泻（n=2）、恶心/呕吐（n=1）和虚弱（n=1）。 31名患者（35.6%）服用阿贝西利后减少使用剂量。腹泻是阿贝西利剂量减少的最常见原因（n=14；16.1%），其次是疲劳（n=6；6.9%）和中性粒细胞减少（n=6；6.9%）。 血液学毒性在整个人群中很常见。贫血是最常见的不良事件（任何级别：72.4%；3~4级：14.9%）。中性粒细胞减少（任何级别：63.2%；3~4级：12.6%）和血小板减少症（任何级别：46.0%；3~4级：9.2%）也很常见。近一半的患者出现肝功能异常，包括天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶和总胆红素水平升高，尽管这些事件大多为1级或2级。超过三分之一的患者血清肌酐水平明显升高；然而，除一例外，其他所有事件均为1级或2级。2例患者发生静脉血栓栓塞（表2，图6）。

表2：既往经CDK4/6抑制剂治疗后与再接受阿贝西利治疗的患者发生相关不良事件的情况

图6：接受阿贝西利治疗期间相关不良事件的发生率

该研究是对使用哌柏西利治疗进展后，进一步使用阿贝西利的首次多中心回顾性分析。表明既往经CDK4/6抑制剂治疗后的患者对阿贝西利的耐受性良好，且有临床受益（至少6个月的治疗时间）。该队列的PFS和OS与在MONARCH-1研究中观察到的相似，但在MONARCH-1研究中，患者未接受过CDK4/6抑制剂的治疗。此外，该研究表明，鉴于CDK4/6抑制剂在HR+ MBC人群中的广泛使用，识别可能从CDK4/6抑制剂二线治疗获益的生物标志物将至关重要。

总的来说，研究表明在靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利治疗进展后患者使用阿贝西利PFS和OS可再次获益，但这一结果需要更多基于血液和组织检测的临床试验来指导这一重要患者群体的治疗选择。

参考文献

Wander SA, Han HS, Zangardi ML, et al. Clinical Outcomes With Abemaciclib After Prior CDK4/6 Inhibitor Progression in Breast Cancer: A Multicenter Experience. J Natl Compr Canc Netw. 2021 Mar 24:1-8.