随着靶向药物的陆续上市，HR+/HER2-晚期乳腺癌诊治方法越来越多，靶向治疗时代已经来临，不同治疗方案在疗效和安全性上有何不同，对于不同类型患者在选择上有何不同？为进一步规范CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌的诊疗策略，本期特别邀请到青岛大学附属医院的宋玉华教授，细说“各有千秋，看CDK4/6抑制剂对HR+/HER2-MBC治疗”。

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小分子靶向药物因其高效低毒、靶点多样、用药便利等优势，成为目前肿瘤领域新药研发的重点。在靶向CDK4/6抑制剂的研发过程中，第一代和第二代CDK抑制剂由于无法平衡靶点特异性疗效与非特异性不良反应的关系导致在实体瘤的研发失败，而随着高选择性、口服CDK4/6抑制剂哌柏西利的诞生，标志着首个兼具良好活性和耐受性的第三代CDK4/6抑制剂研发成功。目前，已有三种特异性的CDK4/6抑制剂在全球上市，分别是哌柏西利、阿贝西利和Ribociclib，但三者间靶点略有差异，因此导致了这三种药物临床疗效和毒性的区别。

根据现有的PALOMA-2等研究数据来看，尽管三种CDK4/6抑制剂入组基线有所不同，但相对于AI的HR值保持了良好的一致性，均降低了疾病进展风险50%，而在真实世界研究中，哌柏西利联合内分泌治疗可显著提高患者的PFS和OS。在PALOMA-2亚组分析中，不管是有无内脏转移、还是仅骨转移或既往内分泌治疗的情况，各亚组均有获益，且在仅骨转移等部分亚组获益更多，而在Flatiron真实世界研究中，哌柏西利联合AI同样在不同转移部位、TFI和年龄等各个亚组中均有OS获益。在PALOMA-3研究中，入组了更多后线治疗人群，疾病严重程度相对较重，但无论一线/二线治疗，三种CDK4/6抑制剂在内脏转移患者的获益相似，同时哌柏西利对继发内分泌耐药患者的效果更好，OS延长了10个月，具有临床意义。

不良反应方面，三种CDK4/6抑制剂同样存在差异。哌柏西利的主要不良反应是中性粒细胞减少，而阿贝西利主要是腹泻的发生。除此之外，Ribociclib和阿贝西利的肝功能指标异常、Ribociclib的QT间期延长、阿贝西利的血栓事件发生率也较高。同时，比较MONARCH3和MONARCH Plus研究中阿贝西利治疗全球和中国患者的安全性可以发现，阿贝西利治疗中国患者的中性粒细胞减少、白细胞减少和贫血发生率更高，中国患者肝功能指标异常发生率也更高。因此，阿贝西利和Ribociclib在治疗过程中，除了监测血常规以外，还需要监测肝功能、心电图和电解质等，与这两种CDK4/6抑制剂相比，哌柏西利需要监测的指标较少，且停药率更低，更易于管理。

宋教授回答热点问题

1. 在三种CDK4/6抑制剂中，哌柏西利对于哪些患者更具优势？

宋玉华教授：根据PALOMA-2等究结果，无论既往内分泌治疗情况、内脏是否转移，还是仅骨转移患者，各个亚组均有获益。其中，对于仅骨转移、DFS≥3年的无病生存期长的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，哌柏西利更具优势。

2. 三种CDK4/6抑制剂在PFS获益一致，但OS结果却有所差异，如何看待PFS和OS之间的关系？真实世界研究中又有哪些启示？

宋玉华教授：临床研究中，OS受到的影响因素非常多，包括入组人群不一致等多个因素相关。例如，CDK4/6抑制剂相关的研究中，PALOMA-3研究入组了既往接受过化疗的患者，但另外两项研究则几乎未纳入这部分人群。因此，虽然OS是衡量疗效的金标准，但会受到后续治疗等多个因素的影响。目前真实世界研究中，哌柏西利也取得了OS获益的优势，并且随着随访时间的延长，OS获益的优势还将持续存在，并有扩大趋势。

3.   CDK4/6抑制剂耐药之后，二线治疗应该选择其他CDK4/6抑制剂还是HDAC抑制剂等，如何判别？

宋玉华教授：个人认为CDK4/6抑制剂耐药之后，二线治疗更宜选择HDAC抑制剂。