病例分享：武汉科技大学附属孝感医院（孝感市中心医院）沈浩元

点评专家：湖北省肿瘤医院 吴新红

激素受体阳性（HR阳性）乳腺癌约占乳腺癌的65%，近10年，HR阳性乳腺癌的治疗发生了巨大变化，使HR阳性早期乳腺癌的生存率不断改善。而对于复发转移性HR阳性乳腺癌，依然是治疗的难点。2016年至2019年，一系列临床研究证实了靶向CDK4/6抑制剂联合AI对比单药AI在HR阳性晚期乳腺癌一线治疗中显著获益，奠定了靶向CDK4/6抑制剂在HR阳性晚期乳腺癌中的一线治疗地位，同时2020年CSCO指南I级推荐靶向CDK4/6抑制剂+AI作为HR阳性晚期乳腺癌一线治疗首选。本文分享一例绝经前、继发耐药伴多发骨转移的患者，在2018年靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利上市之初，即一线使用靶向CDK4/6抑制剂哌（哌柏西利）+OFS（戈舍瑞林）+AI（来曲唑）+唑来磷酸治疗，骨转移灶缓解，无进展生存期29个月，目前状态良好，患者回归社会并正常工作，其体现了靶向CDK4/6抑制剂尽早使用可为患者提供更多的生存时间和机会。

病例介绍

一般情况

患者，女，33岁,已婚未育，未绝经，既往史无特殊，2015年6月因“发现左乳肿块4月余”于当地医院就诊。

专科查体

双乳外观无异常，乳头无凹陷，左乳外上象限乳晕区可触及一大小约3cm*3cm质硬包块，表面不光滑，边界清，活动度可，与胸肌、皮肤无粘连，表面皮肤无红肿及橘皮样改变，双侧腋窝及锁骨上下未及明显肿大淋巴结。

影像学检查

乳腺彩超：2015年6月30日乳腺彩超提示，左侧乳腺外上象限近乳头旁混合性包块，大小约2.89cm*2.78cm，边界不清，左侧腋窝淋巴结稍大，大小约1.42cm*0.58cm。

图1. 基线时乳腺彩超

手术及辅助治疗情况

2015年7月行左乳癌改良根治术，术后病检示：（左乳腺）浸润性导管癌（WHOⅠ级，肿块直径5cm*4cm），左侧腋窝21枚淋巴结见8枚癌转移（8/21）免疫组化：ER（+，65%，）、PR（-）、Her-2（2+）、Ki-67约20%，FISH监测提示HER-2基因扩增阴性。术后病理分期T2N2M0，IIIB期，Luminal B型。

术后于2015年07月24日开始行EC*4-T*4方案化疗8次，末次化疗时间2015年12月09日。化疗后行放疗及他莫昔芬内分泌治疗。术后每3-6个月随访一次。

复发转移

2018年10月因肿瘤标志物CEA持续升高，行PET-CT提示腰椎、骶椎、右侧髂骨等处骨质破坏，考虑多发骨转移，全身检查未见内脏转移及其他部位转移。

图2. 2018年10月PET-CT复查：多发骨转移

一线治疗

2018年10月开始行靶向CDK4/6抑制剂（哌柏西利）+ AI（来曲唑）+ OFS（戈舍瑞林）+唑来磷酸治疗。

2019年1月、2019年5月、2020年5月、2020年9月复查腰骶椎MR提示腰椎转移灶缓解、骶椎转移灶基本消失、髂骨转移灶稳定。目前无进展生存（PFS）达29个月。

图3. 2019年1月20日复查腰骶椎MR（哌柏西利联合治疗3个月后）

图4. 2019年5月1日复查腰骶椎MR（哌柏西利联合治疗7个月后）

图5. 2020年5月1日复查腰骶椎MR（哌柏西利联合治疗19个月后）

图6. 2020年9月2日复查腰骶椎MR（哌柏西利联合治疗23个月后）

病例小结

患者为年轻女性，发病时仅28岁，初诊T2N2M0，IIIB期，激素受体阳性、HER2阴性（Luminal B型），复发风险为高危，行EC*4-T*4三周方案化疗8次，末次化疗时间2015年12月09日。化疗后行放疗及他莫昔芬内分泌治疗，因2015年SOFT/TEXT临床研究的刚刚发表，指南尚未推荐OFS+AI的强化辅助内分泌治疗，当时指南推荐的绝经前患者首选的辅助内分泌治疗方案是他莫昔芬，因此该患者完成化疗后于2015年12月23日开始行他莫昔芬内分泌治疗，患者内分泌治疗依从性良好。2018年10月（内分泌治疗34个月时），患者随访过程中因肿瘤标志物CEA持续升高，行PET-CT检查提示腰椎、骶椎、右侧髂骨等处骨质破坏，考虑多发骨转移，全身检查未见内脏转移。根据PALOMA－2研究及指南推荐，同时靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利刚成功获批上市，遂给予靶向CDK4/6抑制剂（哌柏西利）+AI（来曲唑）+ OFS（戈舍瑞林）+唑来磷酸一线治疗，骨转移灶缓解，无进展生存期29个月，目前状态良好，患者回归社会并正常工作。从中可发现，由于靶向CDK4/6抑制剂的尽早使用，为患者提供了更多的生存时间和机会。

专家点评

这是一例年轻的绝经前女性患者，首诊病理分期T2N2M0 IIIB期，在经历规范化的手术和术后辅助治疗后复发。2018年10月患者出现复发转移，DFS为3年3个月，经PET-CT和MRI检查诊断为多发骨转移，无内脏转移。于根据PALOMA-2研究及NCCN指南推荐，给予CDK4/6抑制剂（哌柏西利）+AI（来曲唑）+OFS（戈舍瑞林）+唑来膦酸一线治疗，骨转移灶出现修复，疼痛症状缓解，无进展生存期为29个月。在本例患者的治疗的过程中，有以下几点体会：

1. 对于绝经前的HR+无内脏危象的乳腺癌患者，一线治疗优先行CDK4/6抑制剂联合AI和OFS

随着靶向CDK4/6抑制剂在绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中被证明可以显著改善PFS，其在绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的应用也受到越来越多临床专家的关注。在PALOMA-2研究中，3年随访结果显示哌柏西利联合来曲唑一线治疗HR+/HER2-患者可显著延长PFS至27.6个月，降低疾病进展风险44%，一线治疗所有患者全面获益。而在Young-PEARL研究中，靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗用于绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌，相比于化疗同样可显著延长PFS（20.1个月 vs 14.4个月，HR=0.659，95% CI：0.437-0.994），因此靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗不仅仅局限于绝经后的HR+/HER2-晚期乳腺癌，也可为绝经前的HR+/HER2-晚期乳腺癌带来生存获益。结合本例患者，一例年轻的绝经前女性，因此最大程度的延长患者生存时间是首要考虑的重点，在内分泌治疗单药、化疗和靶向联合治疗中，靶向CDK4/6抑制剂的PFS时间最长，同时可延迟化疗给药时间，提高患者的生活质量，综合考虑选用靶向CDK4/6抑制剂+AI+OFS的方案。

2. 对于继发耐药的HR+乳腺癌患者，首选靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗

原发性耐药主要包括术后辅助治疗2年内出现复发转移和转移性乳腺癌内分泌治疗6个月内疾病进展的患者，而继发耐药主要包括辅助他莫昔芬或芳香化酶抑制剂（至少2年以上）内分泌治疗期间或结束1年内复发的转移性乳腺癌患者。对于HR+/HER2-晚期乳腺癌，在PALOMA-2研究中无论是总人群还是新发转移、内分泌敏感及继发耐药患者均观察到CDK4/6抑制剂的一致性获益，其中既往内分泌治疗TFI≤12个月的患者，使用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可降低疾病进展风险42%，与单纯内分泌治疗具有显著差异。另外，不同的CDK4/6抑制剂在继发耐药患者的表现也不尽相同，对比PALOMA-3和MONARCH-2研究的OS曲线图，其中哌柏西利联合氟维司群在继发耐药的人群中OS延长10个月（39.7个月 vs 29.7个月，HR=0.72，95%CI 0.551-0.942），降低死亡风险28%，中位OS 达到统计学差异，而MONARCH-2 继发耐药患者OS没有差异。结合本例患者，术后辅助内分泌治疗超过2年后复发，属于继发耐药，而既往研究证实靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可显著延长继发耐药晚期乳腺癌患者的PFS和降低死亡风险，因此继发耐药的患者首选靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。

3. 仅骨转移的HR+/HER2-晚期乳腺癌，哌柏西利+AI方案为安全、有效的治疗

在晚期乳腺癌患者中，骨转移为最常见转移部位，转移性乳腺癌患者中17%~37%为仅骨转移。HR+/HER2-乳腺癌内分泌治疗已进入了靶向联合治疗时代，各指南/共识的均推荐靶向CDK4/6抑制剂联合方案作为优选。PALOMA-2研究证实哌柏西利联合来曲唑一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌疗效确切，内脏转移和非内脏转移-仅骨转移患者均可显著获益，在仅骨转移亚组分析中，哌柏西利联合治疗组和内分泌单药组的中位PFS分别为36.2个月和11.2个月（HR=0.41; 95% CI 0.26 ~ 0.63; P < 0.0001），降低疾病风险近60%，延长PFS 达25个月。真实世界IRIS研究证实哌柏西利+AI对于非内脏转移患者的2年PFS率达85.8%，2年OS率达90.7%，其结果与PALOMA-2研究一致，哌柏西利联合AI治疗对仅骨转移人群可有效维持患者生活质量,改善患者疼痛评分。结合本例患者，为全身多发骨转移，无内脏转移，因此可选用靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，同时为进一步改善患者的生活质量和骨疼痛等问题，后续加用唑来膦酸治疗。

总体来说，本案例为一例继发耐药伴有多发性骨转移的绝经前HR+乳腺癌患者，一线使用CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗，疗效评估PR，已经获得29个月PFS，并持续获益中，体现了HR+晚期乳腺癌患者一线使用靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的确切疗效和安全性。

 

参考文献

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