在《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺诊疗指南（2020版）》、《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2020版）》和最新版NCCN指南中，靶向CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗证据级别从Ⅱ级提升为Ⅰ级，成为激素受体阳性/HER2阴性（HR+/HER2-）进展期乳腺癌（ABC）患者的首选治疗推荐。同时，随着2020年最新研究结果陆续出炉，越来越多的随机对照研究（RCT）和真实世界研究（RWE）结果使得靶向CDK4/6i的临床效力愈加明晰。

靶向CDK4/6i跃居2020多项最新指南I级推荐， 进一步确立CDK4/6i首选地位

靶向CDK4/6i的优越疗效已经被多项RCT证实，例如在PALOMA-2研究中，哌柏西利+来曲唑对比安慰剂+来曲唑一线治疗绝经后HR+/HER2-ABC患者可以显著改善患者无进展生存期（PFS），两组的PFS分别是27.6月 vs 14.5月（HR 0.56；P＜0.0001）。因此，在最新版的CSCO乳腺癌诊疗指南中，对于HR+晚期乳腺癌患者的治疗策略，将靶向CDK4/6抑制剂从II级推荐，提升至I级推荐。与此同时，靶向CDK4/6抑制剂已经全面进入HR+晚期乳腺癌的一线治疗，覆盖人群包括既往未经内分泌治疗、他莫昔芬治疗失败、甾体类或非甾体芳香化酶抑制剂（NSAI或SAI）治疗失败的患者。而基于更多的临床研究证据，为了给患者更多获益，指南在既往未经内分泌治疗或TAM/NSAI/SAI治疗失败的HR+绝经后晚期乳腺癌患者中将AI单药方案或氟维司群单药方案均调整为II级推荐。

图1：《CSCO 乳腺癌诊疗指南（2020版）》HR+绝经后晚期乳腺癌治疗策略

另外，从2014年起首版《中国晚期乳腺癌规范诊疗共识》公布，近年来共识逐步发展，其循证医学证据、推荐级别都出现的新的更改，本次《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2020版）》更新部分明确了HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线和二线优选方案顺序及推荐级别，一线治疗中推荐靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗方案（IA），而二线治疗中既往未接受过靶向CDK4/6抑制剂的患者可以选择靶向CDK4/6抑制剂联合氟维司群或AI（IA）。

图2：《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2020版）》HR+/HER2-晚期乳腺癌更新要点

目前，RCT是在标准化人群中应用标准化的治疗方案明确干预措施的治疗效力，循证证据级别高，是临床证据的“金标准”。然而在临床实践中，患者和疾病特征存在极大的异质性，很难完全符合RCT的设计情境。而真实世界研究（RWE）入组患者更宽泛，入组标准广泛，更符合临床实际情况，因而近年来备受关注，可以有效弥补RCT的不足。随着临床的广泛应用，靶向CDK4/6i的真实世界研究结果也逐渐出炉。

美国和欧洲的真实世界研究：靶向CDK4/6i一线使用率高，且显著改善患者 OS，正全面改变HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗格局

在2019年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上，来自美国真实世界研究Flatiron研究公布最终生存数据（摘要号：P1-19-02），研究发现接受哌柏西利+来曲唑治疗患者的中位真实世界PFS和OS显著延长（P＜0.0001）。在Flatiron数据库中，共1430名HR+/HER2-ABC女性患者接受了哌柏西利+来曲唑（n=722）或来曲唑（n=658）治疗。结果显示，哌柏西利+来曲唑的中位OS尚未达到，来曲唑组的中位OS是38.1个月（95% CI，32.3-未达到），两组的2年OS率分别是80.1%和63.9%。哌柏西利+来曲唑组（n=113；24.4%）死亡的患者显著少于来曲唑治疗组（n=182；39.2%）。几乎所有亚组患者使用哌柏西利+来曲唑均有OS获益。真实世界数据表明，哌柏西利加入AI可以使进展风险显著降低45%，死亡风险显著降低48%。

图3：Flatiron研究的mOS

Flatiron研究证实，真实世界中，异质性人群和不同患者亚组一线使用哌柏西利+来曲唑比来曲唑更为有效。数据证实了随机对照研究中靶向CDK4/6i的优越临床疗效。来自于真实世界的证据同样支持哌柏西利联合芳香化酶抑制剂（AI）作为HR+/HER2-ABC患者的一线标准治疗，同时研究表明靶向CDK4/6抑制剂一线使用不仅局限于PFS获益，OS获益同样可观。

另外，靶向CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）+内分泌治疗（ET）是欧洲激素受体阳性，HER2阴性（HR+/HER2-）局部进展或转移性乳腺癌（进展期乳腺癌[ABC]）的推荐治疗选择。和临床研究人群相比，真实世界临床实践中的患者的人口学和疾病特征更多样，可能导致不同患者亚组治疗格局和结局的不同。在2020 ESMO大会公布的欧洲真实世界研究结果显示，靶向CDK4/6i+AI或FUL是最常用的HR+/HER2-ABC患者的1L治疗，和国际指南一致。靶向CDK4/6i的使用根据国家的不同而不同，在西班牙、意大利为70%左右。对于复发性ABC患者，靶向CDK4/6i+FUL是最常用的方案。意大利和西班牙的患者比法国患者更倾向于接受1L 靶向CDK4/6i+AI或FUL。

小结

2020版《CSCO乳腺癌诊疗指南》和《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南》基于当前证据，兼顾可及，紧随国际进展，结合中国实际，其对指导临床具有重要意义。值得注意的是，2020年两部指南将靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗替代内分泌单药治疗都纳入了Ⅰ级推荐，而内分泌单药方案调整到Ⅱ级推荐作为重要更新内容。卓越的临床研究数据和真实世界中患者OS获益均坚定了靶向CDK4/6抑制剂在HR+晚期乳腺癌一线治疗地位。

从2016年靶向CDK4/6i在欧洲获批以来，靶向CDK4/6i+AI或FUL成为最常用的HR+/HER2-ABC患者的一线治疗方案，尤其是在西班牙和意大利HR+/HER2-ABC的患者，靶向CDK4/6i联合方案一线使用率接近70%，而对于复发性ABC患者，靶向CDK4/6i+FUL是最常用的方案，和国际国内指南的推荐一致。同时，在美国Flatiron真实世界中，哌柏西利加入AI可以使进展风险显著降低45%，死亡风险显著降低48%，其不仅证实了靶向CDK4/6抑制剂为HR+晚期乳腺癌带来了PFS获益，更进一步证实了其OS获益可能。靶向CDK4/6i已经成为HR+/HER2-ABC治疗中最重要的一员，全面改变了HR+/HER2-ABC的治疗格局。目前我国已经上市的CDK4/6抑制剂仅哌柏西利1种，相比于欧洲国家CDK4/6抑制剂70%的一线使用率，还存在差距，主要是因为价格因素导致患者无法使用，在此希望哌柏西利尽快进入医保，让更多患者获得指南推荐的最佳治疗方案。