·    对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者治疗策略的考虑因素有很多，其中内分泌敏感程度是非常重要和关键的一项，内分泌敏感性有哪些分类呢？不同的分类有又怎样的治疗方案？本期邀请到福建省立医院叶松青教授，深入解读HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌敏感人群一线治疗选择及相关重要研究。

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本次讲座中，叶松青教授首先谈及了靶向CDK4/6抑制剂+AI在一线内分泌敏感的转移性乳腺癌患者中可以显著改善患者的无进展生存期（PFS）。在PALOMA-2研究中，哌柏西利联合AI对比单纯AI治疗，PFS分别为27.6个月和14.5个月，疾病进展风险降低44%。而在二线内分泌耐药的转移性乳腺癌患者中，靶向CDK4/6抑制剂联合氟维司群同样可以改善患者的PFS和OS。在PALOMA-3研究中，哌柏西利联合氟维司群对比氟维司群单药的PFS分别为11.2个月和4.6个月，疾病进展风险下降50%，两组的OS分别为34.9个月 vs 28个月。另外，2020 ESMO大会公布的欧洲HR+/HER2-局部进展或转移性乳腺癌的一线治疗格局显示靶向CDK4/6抑制剂+AI和靶向CDK4/6抑制剂+氟维司群是欧洲最常用的一线治疗方案，其中靶向CDK4/6抑制剂+AI方案更常见，而2020 CSCO-BC指南对于内分泌敏感的患者，同样推荐使用靶向CDK4/6抑制剂+AI。因此，一线治疗的优选解救方案是靶向CDK4/6抑制剂+AI。

目前，靶向CDK4/6抑制剂与内分泌治疗联合已被多个指南推荐为HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准治疗，然而靶向CDK4/6抑制剂与何种内分泌治疗药物联合能够达到最佳疗效，一直是临床中探讨的热点话题。2020 ASCO公布的PARSIFAL试验结果并未证明哌柏西利联合氟维司群相比哌柏西利联合AI存在统计学有效的PFS，因此临床的治疗决定需要平衡患者与医生间的偏好及后续的治疗策略。

基于上述结果，哌柏西利联合氟维司群一线治疗是否可改善内分泌敏感晚期乳腺癌患者的临床结局，值得进一步探索。为此，FLIPPER研究纳入了HR+/HER2-内分泌治疗敏感的转移性乳腺癌患者，探索哌柏西利联合氟维司群一线治疗的疗效和安全性。研究达到了预设的主要终点：中位随访28.6个月时，哌柏西利联合氟维司群组和氟维司群单药组1年PFS率分别为83.5%和71.9%(HR=0.55，P=0.064)。FLIPPER研究结果为靶向CDK4/6抑制剂联合氟维司群有效性提供了证据，II期探索性分析提供了启示作用，未来还需III期研究进一步证实。

最后，对比PARSIFAL和FLIPPER两项研究，其均证实了靶向CDK4/6抑制剂联合氟维司群一线治疗内分泌敏感人群的有效性，未来是否需要开展大型前瞻性III期临床研究有待进一步综合考量。另外，基于SWOG0226的阳性结果，未来是否可能增加靶向CDK4/6抑制剂+氟维司群+AI的组别也是值得探索的。

叶松青教授解答热点问题

1.在2020 ESMO大会公布的欧洲真实世界研究中，CDK4/6抑制剂+AI或氟维司群是欧洲患者最常用的一线治疗方案，目前我国CDK4/6抑制剂的应用状况如何？为何我国的CDK4/6抑制剂一线应用率更低？

叶松青教授：国外CDK4/6抑制剂一线应用大约在56%左右，目前我们CDK4/6抑制剂应用状况不尽人意，还没有一个多中心准确统计数据，但一线治疗大约在10%左右，应用率低，主要是费用、医保政策、药物可及性，当然还有临床医生个人治疗理念问题等原因。

2. 临床试验中亚组分析的交互作用，我们应该怎么理解？另外，研究中设计预设亚组，应该怎么考虑？考虑几个合适？

叶松青教授：从统计学角度，我们在看某预设亚组分析时候，不能单看其中某个亚组是否有统计学差异，而必须做一个交互性检验（Interaction），看它的P值有无统计学意义。研究设计预设亚组，应该考虑研究的目的，常见重要的变量，既要科学性也要可及性，综合考虑。预设亚组几个合适，尚没有限定，但一般不超过6个。

3. 结合PARSIFAL研究，对于内分泌治疗敏感的患者，临床中您会推荐一线使用CDK4/6抑制剂联合AI还是CDK4/6抑制剂联合氟维司群？

叶松青教授：总体上我会优先选择CDK4/6抑制剂联合AI，当然也会考虑既往用药具体情况，后续治疗策略等因素。

4. 对于内分泌耐药的晚期乳腺癌患者，原发性耐药和继发性耐药两类人群使用CDK4/6抑制剂联合AI/氟维司群的疗效和预后会有所差别么？

叶松青教授：肯定有差别，不同CDK4/6抑制剂研究对于原发性耐药和继发性耐药疗效有所差别，尤其是某些CDK4/6抑制剂对原发性耐药的患者也有不错疗效，可以逆转原发性耐药。