内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌的重要治疗方式，而随着各类靶向药物的研发，HR+乳腺癌的治疗也迎来了“内分泌+靶向联合治疗”时代。如何通过晚期乳腺癌患者最新诊疗进展，看HR+HER2-晚期乳腺癌患者一线治疗对后续方案的选择和意义，如何让患者获益最大化，生活质量最优化

本期特别邀请到浙江大学医学院附属第二医院的邓甬川教授，畅谈2020 HR+MBC最新进展及背后的意义。

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本次讲座中，邓甬川教授首先谈及了真实世界晚期乳腺癌的生存数据、内分泌单药治疗地位和靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌的相关内容。2020年发布于EUROPEAN JOURNAL OF CANCER的一项真实世界MBC一线治疗生存数据显示，在纳入的22109例患者中，HR+/HER2-晚期乳腺癌（66%）的中位OS为43.3个月，HER2+晚期乳腺癌（20%）的中位OS为50.1个月，三阴性晚期乳腺癌（14%）的中位OS为14.8个月。汇总分析结果表明，其生存结果的差异或许与既往的治疗手段相关，在HER2+乳腺癌患者中接受了靶向治疗的比例达到了83%左右，而HR+/HER2-乳腺癌仅有20%左右。从现有的数据来看，靶向治疗应该是HR+或HER2+乳腺癌患者的首选，可有效延长患者的生存时间。

在既往的内分泌单药治疗时代，一线内分泌单药治疗疗效呈现阶梯式的增长，SERM类药物的中位PFS可达11个月，AI类药物的中位PFS可达16个月，SERD类药物的中位PFS可达19.2个月.随着HR+乳腺癌治疗进入靶向时代，FDA批准了3款靶向CDK4/6抑制剂，其中哌柏西利是唯一一款获批中国上市的靶向CDK4/6抑制剂。靶向CDK4/6抑制剂晚期一线RCT研究汇总中，可分为绝经前和绝经后的患者，两类患者使用靶向CDK4/6抑制剂联合治疗均相比单纯内分泌治疗获益更多，而在靶向CDK4/6抑制剂晚期二线RCT研究汇总中，只有PALOMA-3研究纳入了既往接受过化疗的患者，结果同样显示靶向CDK4/6抑制剂联合氟维司群可为既往接受过化疗的患者带来获益。

随后，邓教授就靶向CDK4/6抑制剂的最佳一线治疗组合、靶向CDK4/6抑制剂后时代治疗的探索以及单纯骨转移一线治疗的选择进行了详细讲解。靶向CDK4/6抑制剂与何种内分泌治疗药物联合能够达到最佳疗效，一直是临床探讨的热点话题。2020年ASCO公布的PASIFAL研究为靶向CDK4/6抑制剂的最佳一线治疗组合指明了方向，研究结果显示一线内分泌敏感晚期乳腺癌，氟维司群联合哌柏西利PFS未优于来曲唑联合哌柏西利，总生存无区别。因此，对于内分泌敏感晚期乳腺癌患者，氟维司群与AI类药物均是靶向CDK4/6抑制剂的优选搭档；而根据既往研究显示，对既往内分泌耐药的患者，靶向CDK4/6抑制剂联合氟维司群有PFS和OS获益，为临床治疗决策提供新的依据。

另外，目前对于靶向CDK4/6抑制剂治疗后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，临床上依然难以选择合适的治疗方案。2020 ASCO公布的BYLieve研究，入组的患者均为既往在接受靶向CDK4/6抑制剂或其他系统治疗过程中出现进展的PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。研究结果表明，PI3K抑制剂加氟维司群给HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了极大的获益。同时，BYLieve研究也提示我们，对于多线治疗后的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，给予患者精准的内分泌联合靶向治疗，可以为患者带来更大的生存获益。

对于单纯骨转移的HR+/HER2-乳腺癌患者一线治疗，临床应该选用内分泌单药还是靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，也是目前部分临床医生所困惑的问题。2019年Clinical Breast Cancer公布了一项汇总分析，分析纳入了PALOMA-2等4项研究，结果显示靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗优于内分泌单药治疗（PFS HR=0.54，P＜0.001）。

最后，陈教授分享了对于最优的治疗组合和顺序的见解。根据靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌一线治疗的III期RCT结果，靶向CDK4/6抑制剂联合氟维司群的中位PFS最长，可达33.6个月。如果将一线AI治疗进展后，使用2线CK4/6抑制剂联合氟维司群的PFS数据合并，其总数为32.4个月，劣于一线使用靶向CDK4/6抑制剂联合氟维司群的PFS。因此，理论上靶向CDK4/6抑制剂还是应该用于一线治疗内分泌相对敏感的患者，才能最大程度的获益较长的PFS和OS。

邓甬川教授解答热点问题

【问题1】对于晚期乳腺癌患者的一线治疗是最重要治疗时期，那对于HR+HER2-晚期乳腺癌患者的一线治疗选择上您会如何考虑？

邓甬川教授：HR+HER2-MBC，一线治疗选择，①辅助治疗用过AI或辅助治疗结束12个月内复发选择靶向CDK4/6抑制剂联合氟维司群，②初治可选择靶向CDK4/6抑制剂联合AI。

【问题2】 从您刚分享的内容看，对于仅骨转移的乳腺癌患者，在药物选择，以及不同CDK4/6抑制剂获益优势您如何看？

邓甬川教授：单纯骨转移总体上靶向CDK4/6抑制剂联合AI优于AI，从HR结果来看PALOMA2最好。

【问题3】对于45~50岁围绝经期的HR+晚期乳腺癌患者，在CDK4/6抑制剂的基础上是否需要使用OFS还是可使用他莫昔芬治疗？

邓甬川教授：绝经前的HR+晚期乳腺癌患者选择靶向CDK4/6抑制剂联合ET时，使用AI需同时应用OFS，而理论上联合TAM可不用使用OFS。但HR+晚期乳腺癌的相关研究发现绝经前的患者使用不同治疗方案的疗效对比为：OFS+AI > OFS+TAM > TAM。从PFS角度，靶向CDK4/6抑制剂+OFS+AI优于于靶向CDK4/6抑制剂+OFS+TAM。故临床上治疗选择以靶向CDK4/6抑制剂+OFS+AI更为合理。

【问题4】目前免疫治疗是肿瘤界的研究热点，那么对于既往内分泌耐药的HR+晚期乳腺癌患者使用CDK4/6抑制剂联合免疫治疗是否有可能成为新的治疗选择？

邓甬川教授：晚期乳腺癌免疫治疗目前主要聚焦在三阴性乳腺癌，其有相对高的PD-L1表达和肿瘤突变负荷（TMB），比其它亚型更适合免疫治疗。HR+晚期乳腺癌目前尚无相关研究结果发表，但未来可期。