对于HR+HER2-晚期乳腺癌患者的治疗选择来说，即使指南，循证，以及欧美的治疗实践都认可靶向CDK4/6抑制剂联合方案是该类患者的一线治疗选择，但是，中国更多部分患者仍然换选择化疗。如何选择靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌以及化疗？他们的区别是什么？本期特别邀请了广东省中医院乳腺科的陈前军教授，一同畅谈CDK4/6i靶向时代对HR+HER2-晚期乳腺癌传统观点的影响。

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本次讲座中，陈前军教授首先谈及内分泌治疗的优先原则。在非靶向内分泌时代，根据ANZBCTG研究、Taylor研究及2011年公布的一项meta分析证据，对于HR+HER2-晚期乳腺癌，化疗对比内分泌优先治疗并不能改善患者的OS，且化疗的毒副反应更大，所以确立了“内分泌优先原则”。随着靶向内分泌治疗时代的来临，晚期化疗也会联合如血管生成抑制剂之类的靶向药物，那么这一原则是否会有所变化呢？2018年ESMO大会公布的法国UNICANCER研究和2019年EBCTCG网络meta分析证据，同样证实了没有任何化疗方案（±靶向）显著优于ET（±靶向，靶向药物主要是CDK4/6i），证明在向内分泌治疗靶向时代，化疗（±靶向）优先更不能改善OS。

从real-world数据也可以看到“内分泌优先原则”得到了进一步强化。在非靶向内分泌时代，美国HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗中有40%的患者选择了化疗，而在靶向内分泌时代一线真实使用化疗的患者从40%下降到12.7%，即使二线，化疗的比例也仅仅22.4%，临床实践中医生与患者更倾向于选择靶向内分泌治疗。

随后，陈教授强调一线内分泌治疗的优选方案已经尘埃落定。关于一线内分泌治疗方案，2019年ASCO会议中专家提出绝经后的HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线方案包括单药方案（AI、他莫昔芬和氟维司群）与联合方案（靶向CDK4/6抑制剂+AI或靶向CDK4/6抑制剂+氟维司群）。即便一线治疗的各个单药方案的PFS都有延长，但总体上联合方案的延长更多，靶向CDK4/6抑制剂+AI相比于单纯AI治疗PFS延长10.3个月。但缺乏CDK4/6抑制剂+AI与单药氟维斯群的头对头比较。而我们团队的贝叶斯meta分析数据证实CDK4/6抑制剂+AI优于单药氟维斯群。总体而言，联合方案优于单药方案。问题在于，怎么联合？是CDK4/6抑制剂联合AI还是氟维斯群？

这两个联合方案在2019年ASCO会议中专家提出绝经后的HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线方案中均有，另外，2020 ESMO大会公布的欧洲HR+/HER2-局部进展或转移性乳腺癌的一线治疗real-world研究也显示CDK4/6抑制剂+AI和CDK4/6抑制剂+氟维司群是欧洲最常用的一线治疗方案。CDK4/6抑制剂+氟维司群这个方案也并非是空穴来风，MONALEESA-3研究纳入了近50%的一线人群，用氟维司群+CDK4/6抑制剂（Ribociclib）打败了氟维司群。但是这个研究对比的是单药氟维司群，并非DK4/6抑制剂+AI，所以这两者之间之前并无头对头直接比较研究。对于中国患者而言氟维司群价格明显高于AI且给药方式较口服而言并不方便。所以中国的临床医生期待CDK4/6抑制剂+氟维司群优效于CDK4/6抑制剂+AI的证据来支持临床决策。从理论上推测，也应该是优效，因为既往一线FALCON研究证明了单药氟维斯群优效于单药AI。但是，今年ASCO公布的PARSIFAL研究数据出乎大家意料，CDK4/6抑制剂+氟维司群并不优效于CDK4/6抑制剂+AI。于是，在HR+HER2-晚期乳腺一线决策CDK4/6抑制剂+氟维司群就受到价格与给药方式的挑战。因此，陈教授认为由于PARSIFAL研究，一线治疗的优选解救方案实际上已经尘埃落定：靶向CDK4/6抑制剂+AI。

最后，陈教授扼要地分享了对于内脏危象的HR+晚期乳腺癌患者首选化疗的原则并未动摇的观点。HR+/HER2-晚期乳腺癌不论是原发性内分泌耐药，还是继发性内分泌耐药，亦或是内分泌敏感的患者，只要出现“需要快速缓解的情况”，譬如“内脏危象”就应该优选化疗。尽管CDK4/6抑制剂+AI总体的治疗反应率与联合化疗相似，但联合化疗起效更快，依赖重要脏器功能的程度（如肝脏功能）要远高于CDK4/6抑制剂+AI。如果此类患者选择CDK4/6抑制剂+AI，一旦疾病控制不住，化疗可能再也没有机会；反之，则CDK4/6抑制剂+AI还有机会使用。

陈前军教授热点问题解答

Q1.请问目前是否有AI+氟维司群 VS CDK4/6抑制剂的研究数据？新辅助内分泌治疗，可否考虑先用CDK4/6抑制剂？

陈前军教授：目前，尚未有氟维司群+AI对比氟维司群+靶向CDK4/6抑制剂联合方案的研究数据，氟维司群+靶向CDK4/6抑制剂现有的临床研究数据很多，代表性的研究如PALOMA-3研究等，但是此类研究是HR+HER2-晚期乳腺癌二线CDK4/6抑制剂+氟维司群对比单药氟维司群的研究。在一线研究中，PARSIFAL研究用CDK4/6抑制剂+氟维司群对比CDK4/6抑制剂+AI，也不是对比氟维司群+AI。

氟维司群+AI这种联合方案来自于SWOG S0226，其对比的对象是单药芳香化酶抑制剂（AI）阿那曲唑，接受阿那曲唑联合氟维司群的绝经后激素受体阳性转移性乳腺癌患者一线治疗的无进展生存期（PFS）延长，总生存期（OS）均有延长，但是近年来由于CDK4/6抑制剂的出现，目前此方案已经逐渐被CDK4/6抑制剂+AI取代。

针对新辅助治疗方面，因为新辅助治疗一个关键的目的是降期，也就是缩小肿瘤，但是不管之前的PALLET（Palbociclib+来曲唑 vs 来曲唑），还是今年ASCO公布的FELINE研究（Ribociclib+来曲唑 vs 来曲唑）在ORR率方面均未取得阳性结果，因此CDK4/6抑制剂+AI作为新辅助治疗的循证医学证据尚不充分。如果患者选择新辅助内分泌治疗，AI单药治疗仍然是一个重要的优先选择策略。

Q2.对于绝经前的HR+晚期乳腺癌，在加用OFS的情况下，内分泌治疗原则是否与绝经后患者一样，一线解救治疗优选CDK4/6抑制剂+AI？

陈前军教授：在各大指南中，对于绝经前的HR+/HER2-晚期乳腺癌，首先即通过药物性的OFS或直接手术进行卵巢去势，使患者转变为绝经后状态，再按照绝经后的治疗策略处理。

Q3. 对于无法耐受化疗的内脏危象患者，能否使用CDK4/6抑制剂+内分泌治疗替代？临床实践中，您是否有使用过？

陈前军教授：对于无法耐受化疗的内脏危象患者，选择CDK4/6抑制剂联合AI是可行的，但问题的关键是如何去定义内脏危象。根据个人理解，ABC2共识中内脏危象是指疾病快速进展，可能在短时间内发展为严重的重要脏器功能障碍。内脏危象更多的是临床医生的预判，不是一种严重的重要脏器功能障碍存在，所以它一般是指患者尚未发展成无法耐受化疗的疾病状态，因此这类患者我个人还是主张使用联合化疗方案。当然，如果患者已经发展成为严重的重要器官功能障碍，无法耐受化疗，那么当然可以考虑CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。

Q4. 目前全球有3个CDK4/6药物上市，临床运用中有何不同？

陈前军教授：目前被批准上市的三种CDK4/6抑制剂分别为Palbociclib、Ribociclib和Abemaciclib。但这三种CDK4/6抑制剂中，仅有Palbociclib已经获批在中国上市，其他两种CDK4/6抑制剂临床尚不可及。总体来说，三种CDK4/6抑制剂在疗效对比上，尚未有头对头的研究比较，从各自的研究数据来看，疗效接近。因此，未来三种CDK4/6抑制剂在中国临床实践中选择应用可能会更多的从毒性管理方面来评估三者的使用。Palbociclib和Ribociclib中性粒减少的不良反应更常见，而Abemaciclib的不良反应更多见于腹泻。