近年来，靶向CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）在治疗晚期乳腺癌的方面优势凸显，其联合内分泌治疗（ET）已经成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准一线治疗，也成为激素受体阳性乳腺癌治疗领域最大的进展。为了提高HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的生存率，减少复发，目前研究者正在尝试将此方案前移，由晚期治疗推向早期辅助治疗。然而3种靶向CDK4/6抑制剂在HR+晚期乳腺癌均获得了阳性结果，但在HR+早期乳腺癌中最新公布的PALLAS、PENELOPE-B研究和monarchE研究结果却大相径庭，为何如此，又带来了哪些启示？

自2015年开始，基于PALOMA系列、MONARCH系列、MONALEESA系列研究汇报的PFS与OS改善，哌柏西利、abemaciclib和ribociclib这三种靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌一线治疗HR+晚期乳腺癌患者相继通过了FDA的审批。3种靶向CDK4/6抑制剂在用药剂量、相关毒性等方面略有差别，但疗效结果相似，研究显示所有治疗亚组均能够从靶向CDK4/6抑制剂治疗中获益。目前，靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已经由“晚期解救”向“早期辅助”前推。2020年ESMO、SABCS等国际会议上分别公布了PALLAS、PENELOPE-B和monarchE研究的结果，为靶向CDK4/6抑制剂在HR+早期乳腺癌的辅助治疗应用提供了诸多参考信息。

PALLAS研究是一项在全球21个国家400多个中心开展的随机（1：1）、前瞻性、开放标签的国际多中心III期临床试验，旨在评估哌柏西利联合标准内分泌疗法对于早期（II期和III期）浸润性乳腺癌男/女性患者辅助治疗的疗效和安全性。该研究中，一组患者先接受为期2年的palbociclib联合标准辅助内分泌疗法治疗，随后接受标准辅助内分泌疗法直至第5年，另一组患者则单独接受为期5年的标准辅助内分泌疗法治疗。研究共纳入5760例患者（中位年龄52岁），1013例（17.6%）为IIA期，4729例（82.1%）为IIB/III期。4754例（82.5%）以前接受过化疗。2020 ESMO上公布的数据显示，经过23.7个月（351个事件）随访后，两组患者的IDFS相似，哌柏西利+内分泌治疗组和单纯内分泌治疗组3年IDFS分别为88.2%和88.5%（HR 0.93，95% Cl 0.76-1.15）。不良反应方面，哌柏西利+内分泌治疗组发生3级或4级中性粒细胞减少更为常见（61.3%比0.4%），42.2%患者未完成预计的2年治疗时间而提前终止治疗。目前研究仍在进行长期随访及进一步的数据分析，以探索哌柏西利在早期乳腺癌患者中的作用。

图1. 哌柏西利内分泌治疗组和单纯内分泌治疗组3年IDFS率和DRFS率

PENELOPE-B研究是一项在新辅助化疗后有高复发风险的HR+、HER2-原发性乳腺癌患者中进行的哌柏西利联合内分泌治疗的III期研究。研究共纳入1250例患者，中位年龄49.7岁，96.8%的患者存在残留浸润性病灶，94.6% 的患者ypN+，组织学分级为G3者占47.4%，Ki-67>15% 者占27.7%，临床病理分期-雌激素/分级（CPS-EG）评分≥3分者占54.7%。在新辅助化疗和局部治疗之后，患者按1:1随机分组接受哌柏西利联合内分泌治疗或安慰剂联合内分泌治疗。PENELOPE-B试验未达到主要终点，iDFS无显著改善（随访42.8个月时，2年IDFS率：88.3% vs 84.0%，3年IDFS率：81.2% vs 77.7%）。用药依从性方面，哌柏西利组低于安慰剂组。不良反应方面，治疗期间无论血液学还是非血液学3～4级不良反应发生率哌柏西利组均高于安慰剂组，但没有观察到新的不良反应发生。

图2. PENELOPE-B研究的IDFS率

monarcE研究是一项全球多中心的随机对照III期临床研究，该项研究在高危、淋巴结阳性、HR+/HER2-早期乳腺癌患者中开展，5637例患者按1：1比例分别接受Abemaciclib（150 mg，bid，治疗2年）+内分泌治疗或单纯内分泌治疗。主要研究终点是无侵袭性疾病生存（IDFS）。次要终点包括无复发远期存活率（DRFS）、总生存率和安全性等。最新研究数据显示，在观察了323个无侵袭性疾病生存（IDFS）事件后，研究者公布了MonarchE研究的中期分析结果：与单独使用标准辅助内分泌治疗相比，abemaciclib联合标准辅助内分泌治疗显著降低了25%的复发风险，IDFS亦有明显改善（随访15.5个月时，2年IDFS率 92.2% vs. 88.7%；随访19.2个月时，2年IDFS率 92.3% vs 89.3%），且在所有预设的亚组中IDFS均显著获益。在安全性方面，没有观察到新的不良事件，abemaciclib最常见的≥3级不良事件是中性粒细胞减少（18.5%）、白细胞减少（10.8%）和腹泻（7.7%）。大多数因不良事件导致的停药发生在治疗前5个月内，严重者经过暂停或下调剂量后也能够继续耐受治疗。目前OS结果尚未成熟，仍在进一步随访中。

图3. monarchE研究主要终点IDFS

专家点评

尽管早期乳腺癌（Early Breast Cancer, EBC）的诊治已取得了巨大进步，但在HR+/HER2- EBC中，仍有约20%的患者在最初10年内会出现疾病复发和/或远处转移。具有临床和/或病理高危因素的患者复发风险更高，尤其是在辅助内分泌治疗（Endocrine Treatment, ET）的最初几年，故临床上亟需新的治疗方法来预防疾病复发和远处转移。既往辅助内分泌治疗的加法包括两个方面，一是疗程的延长，如他莫昔芬转芳香化酶抑制剂等；二是力度的增强，绝经前的患者使用卵巢抑制（OFS）等。然而，上述辅助内分泌治疗策略并不能治愈所有HR阳性乳腺癌的患者。为了进一步提高HR+早期乳腺癌辅助治疗的疗效，既往在HR+晚期乳腺癌有着突出表现的靶向CDK4/6抑制剂，向辅助治疗之路发起挑战，但遗憾的是，现有公布的三个研究，MonarchE研究与PALLAS研究、PENELOPE-B研究得出不同的结果，其个中原因是值得深入探讨的。

表1. HR+/HER2- EBC辅助治疗Ⅲ期研究设计与结果的对比

首先在患者人群选择上，monarchE研究中淋巴结阳性、肿瘤＞5 cm，Ki-67高表达的患者比例很高，这绝对是临床上的高风险人群，短期内复发风险高。monarchE研究在非常短的时间内两组具有差异，但是要担心更长时间的复发风险，因此还需要后续更强的随访。PALLAS研究中选择的是腋窝淋巴结阴性/阳性的泛人群，N0的患者也被纳入其中，而PENELOPE-B研究对高危人群的定义与monarchE研究不同，PENELOPE-B研究选择CPS-EG评分来评估患者是否高危，但此类患者的新辅助化疗后，pCR是不是一个合适的筛选指标也值得思考。另外，monarchE研究中有1200例绝经前女性，但只有500例左右使用了卵巢功能抑制（OFS），高危患者的OFS治疗强度通常要更强，然而研究中还不到50%，所以人群选择的诸多因素在影响着研究结果。正是基于上述原因的可能性，NATALEE研究已对患者招募进行了修改，以增加招募的高危患者数量。10月1日，ClinicalTrials官网上NATALEE研究的预期入组人数已从4000变更为5000。

表2. 三大研究患者人群高危因素基线特征对比

其次，治疗时长也不近相同。monarchE研究和PALLAS研究的靶向CDK4/6抑制剂辅助治疗时长为2年，而PENELOPE-B研究的靶向CDK4/6抑制剂辅助治疗时长仅为1年，如果PENELOPE-B试验中给予更长疗程的哌柏西利，则有可能获得阳性结果。同时，不能排除随着随访时间的延长，PALLAS研究之后会有阳性的结果。

三项研究中，由于研究患者管理的依从性问题，monarchE研究的治疗中断率为27.7%，PALLAS研究的治疗中断率达到42.2%，其中PENELOPE-B研究允许哌柏西利减量至75mg，并以服药2周、停药2周的形式进行治疗，给药原因/中断给药率或许也是导致了三者结果不同的原因。

随着靶向CDK4/6抑制剂辅助治疗的研究结果不断公布，也使得我们不得不更多的去思考当下研究的问题和未来的发展。既往HR+早期乳腺癌内分泌辅助治疗一般可以持续5~10年，而靶向CDK4/6抑制剂是应该在治疗最初的几年联用，还是治疗中途视情况启用，以及靶向CDK4/6抑制剂的最佳治疗持续时间是否为2年，仍需要进一步探索。同时，在monarchE研究提前预设的亚洲地区患者亚组的IDFS (HR=0.93, 0.55-1.55)及DRFS (HR,=0.91, 0.50-1.64)并无获益，未来abemaciclib能否将总人群的获益转化为亚裔人群的获益，仍需进一步明确。另外，monarchE研究表明2年IDFS及DRFS的绝对获益率为3%，在这种情况下，早期应用靶向CDK4/6抑制剂进行辅助治疗是否具有药物经济学价值，而目前monarchE研究仅是降低了HR+/HER2-高风险EBC患者的早期复发风险，该获益能否持续，或者说靶向CDK4/6抑制剂是否可以降低晚期复发风险甚至是提高OS，都需要进一步的验证。最后，辅助阶段出现靶向CDK4/6抑制剂耐药后，晚期是否还可以应用靶向CDK4/6抑制剂，辅助阶段使用靶向CDK4/6抑制剂出现耐药后如何处理是未来需要继续探索的问题。总之，靶向CDK4/6抑制剂的辅助治疗之路才刚刚起步，还有许多问题有待大家一一解开。