CDK4/6抑制剂是HR+/HER2-晚期乳腺癌一线、二线联合内分泌药物治疗的标准方案，但是CDK4/6抑制剂的精准临床应用还需进一步研究。探寻靶向 CDK4/6抑制剂的精准之路，从指南研究、从转移部位获益，从不同的biomarker分析，能否发现端倪？能否找到更精准诊疗的捷径。本期特别邀请到复旦大学附属华东医院的葛睿教授，解析CDK4/6抑制剂的精准治疗探索。

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本期讲座中，葛睿教授首先追本溯源的阐释了CDK4/6抑制剂的应用背景。在欧美及中国人群的流行病学调查中，luminal型乳腺癌骨转移患者占比70%~79%，发生率高于乳腺癌总人群，而内脏转移的发生率为 25%~30%，因此如何优化这两类人群的生存获益一直是学术界探索的方向。自2016年起，NCCN指南对于HR+/HER2-ABC患者1类推荐使用CDK4/6i+ET方案，而2017年-2020年CSCO-BC指南HR+晚期乳腺癌内分泌治疗首选策略与靶向治疗的地位也逐渐发生演变，2020版CSCO-BC指南强调CDK4/6抑制剂靶向联合内分泌治疗的重要性，I级推荐所有HR+ABC患者（内脏危象除外）均应接受CDK4/6抑制剂+内分泌治疗。这主要是依据PALOMA、MONALESSA、MONARCH系列研究以及Flatiron等真实世界研究结果的不断完善和更新。

随后，葛教授分析了CDK4/6抑制剂的当下进展及临床应用。根据PALOMA-2研究的3年随访结果显示，CDK4/6抑制剂哌柏西利可显著延长PFS，降低疾病进展风险，同时CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗能够有效延迟至化疗的时间，而在PALOMA-3研究中既往内分泌敏感继发耐药的患者使用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可显著延长OS。另外，在Young-PEARL研究中，CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗用于绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌，相比于化疗同样可显著延长PFS，因此CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗不仅仅局限于绝经后的HR+/HER2-晚期乳腺癌，也可为绝经前的HR+/HER2-晚期乳腺癌带来生存获益。总体而言，对于大多数的HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者，尤其是内脏转移、单纯骨转移、高组织学分级和无病间期短的患者，都能从CDK4/6抑制剂联合方案中获益，FDA汇总分析也证实HR+/HER2-乳腺癌无论侵袭性强/弱、内分泌敏感/耐药等均不影响CDK4/6抑制剂联合治疗的相对获益。

最后，葛教授展望未来CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的biomarker探索，以期寻找精准获益人群。2020 ASCO大会上公布的PADA-1探索性分析提示，ESR1突变高风险的患者应该进行筛查，其中基线ESR1突变状态可作为哌柏西利联合AI治疗疗效的预后指标，但尽管存在ESR1突变，AI联合哌柏西利治疗仍有一定的疗效。在PALOMA-3研究分析中同样未找到CDK4/6抑制剂疗效及耐药相关的潜在生物标志物，而PIK3CA和RB1突变可能是未来探索的方向。未来，CDK4/6抑制剂和内分泌耐药患者中包含基因组测序和重复Biomarker分析的肿瘤活检，将是指导后续治疗策略的关键。

葛睿教授解答热点问题

1. 为充分了解CDK4/6抑制剂的耐药机制以及相关生物标志物，目前以开展多项关于ctDNA分析的应用探索研究，其与肿瘤活检相比有哪些优点和不足，如何去解决假阴性和假阳性等问题？

葛睿教授：组织病理活检是恶性肿瘤诊断的“金标准”，可提供完整的肿瘤分子分型等，但具有一定的侵入性，不易在疾病全程连续采样监测，且由于肿瘤异质性和穿刺的局限性仅能提供穿刺局部病灶的部分信息，不足以全面揭示肿瘤的生物学特点。而ctDNA为代表的液体活检，可在疾病的全程连续采样，非侵入性操作，不受采样的局限而更全面地综合反映体内肿瘤的负荷及重要特征，且采集及分析的过程更易被标准化和流程化以减少误差，实现质控。通过检测ctDNA中特异性碱基突变、拷贝数变异以及基因组结构变异等，及采用表观遗传学的检测方法来发现肿瘤特有的DNA甲基化模式和组蛋白修饰模式等，通过对ctDNA的在“质”与“量”的特点，来揭示肿瘤的生物学特性。

其中，ctDNA的假阳性的问题主要要做好造血性克隆的背景去除，ctDNA也需要做外周血白细胞的配对样本。而假阴性的问题影响因素就比较多了，增加input，最少超过40ng可以帮助LOD到0.1%，单纯测序深度并不能提供稳定的灵敏度提升，但是对于cfDNA投入量，对SN有很大帮助。对于panel的设计也不是基因越多越好，合理的探针设计，提高探针特异性与均一性，会有更大帮助。对于变异位点的解读可能是一个长期被忽略的话题，只是遵循热点做自动报告，而不考虑TSG的LOF变异（如BRCA，dMMR之类），以及对于未报道过的潜在耐药性变异的解读，这个工作需要我们更仔细的研究每个检出的位点。

2. 请问患者之前用过tamoxifen、AI以及氟维司群，目前围绝经期，可使用哌柏西利可以联合tamoxifen或者托瑞米芬治疗吗？

葛睿教授：因为患者尚处于围绝经期，其代表了激素水平的不稳定，因此对于晚期患者，建议加用OFS。

3. 既往认为内分泌治疗起效相对化疗缓慢，导致疾病快速进展的患者失去治疗的机会，而根据Young-PEARL研究结果，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗相对于化疗能够显著延长PFS，那么针对部分肝功能较差的内脏危象的患者，能否一线选用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗？

葛睿教授：对于认定为内脏危象的患者，个人还是建议慎重选择一线使用内分泌治疗，化疗仍然具有重要地位。

4. 请问葛教授是否使用过西达本胺？效果怎么样？

葛睿教授：临床诊疗中曾使用过西达本胺，但是具体个体效果要看使用的患者既往治疗情况以及转移负荷，ACE研究是首个乳腺癌晚期的相关研究，其后续随访数据和其他研究可以进一步回答治疗策略问题。