HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗，几十年来一直没有靶向的突破治疗方法，直到2018年第一个靶向CDK4/6抑制剂的上市。时至今日，毫无疑问，CDK4/6抑制剂已经是治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌领域的里程碑。靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗使得所有HR+/HER2-晚期乳腺癌的临床亚组获益，这些药物已广泛纳入临床应用的实践，成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的初始标准治疗。随着更多靶向药物的研发和上市，相信将给HR+/HER2-晚期乳腺癌更多获益。为此，本期特别邀请到中山大学附属肿瘤医院的史艳侠教授，与我们共话HR+/HER2-晚期乳腺癌靶向治疗的现状，挑战，未来。

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本期讲座中，史艳侠教授首先为我们解读了CDK4/6抑制剂的治疗现状。2019年发表于Lancet Oncology的Meta分析显示，在PFS方面，CDK4/6抑制剂+内分泌治疗显著优于内分泌治疗。同样，在III期Young-PEARL研究中哌柏西利+AI联合OFS比CAP治疗绝经前的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者显著延长患者PFS（20.1m vs 14.4m，HR=0.659，95% CI：0.437-0.994）。PALOMA-2 3年随访结果也提示哌柏西利联合内分泌一线治疗HR+/HER2-的患者显著延长PFS至27.6个月，降低疾病风险44%，同时延迟了至化疗的时间（40.4m vs 29.9m，HR=0.735，95%CI：0.589-0.917）。即使既往内分泌敏感继发耐药的患者，PALOMA-3研究也显示CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗能够显著延长患者的OS（39.7m vs 29.7m，HR=0.72，95%CI：0.55-0.94）。以上数据支持了CDK4/6抑制剂+内分泌治疗作为HR+/HER2-转移性乳腺癌的一线和/或二线治疗。另外，骨髓抑制是CDK4/6抑制剂的常见不良反应，这种不良反应可能会引起早期剂量的下调，但中性粒细胞减少发生率随治疗周期下降，持续时间约3个月，并且不会影响患者的生活质量。

随后，史教授进一步阐述了CDK4/6抑制剂目前面临的挑战，即耐药机制和逆转方案。CDK4/6抑制剂的耐药机制包括CHD4、CDKN2A/B/C、ATM等基因的改变、FGFR通路的激活，PI3K/AKT/mTOR通路激活，RAS激活、CDK2扩增、HDAC激活等等。PALOMA-3研究中也针对PIK3CA突变进行了探索，但结果发现无论PIK3CA突变与否，均不影响CDK4/6抑制剂治疗的获益。

最后，史教授为我们分享了其它靶向治疗与CDK4/6抑制剂的精准治疗之路。BYLieve研究结果显示，在CDK4/6抑制剂经治后，Alpelisib+内分泌疗法治疗伴PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者显示出具有临床意义的疗效和可管理的毒性。除此之外，BCL2抑制剂、ADC药物、DS-8201a、CDK4/6抑制剂联合免疫检查点抑制剂等也均显示出可观的前景。

史艳侠教授解答热点问题

【问题1】根据PALOMA系列研究以及Young-PEARL研究等，HR+/HER2-转移性乳腺癌是否均能从CDK4/6抑制剂中获益？

史艳侠教授：从全组的获益可以这么理解，但是亚组的分析仍然显示部分亚组获益更多或者获益更少。

【问题2】 CDK4/6抑制剂发生耐药进展后如何选择下一步治疗方案？

史艳侠教授：基于目前的循证医学证据，对于PI3K基因突变的患者可选择PI3K抑制剂，而HDAC抑制剂西达苯胺以及mTOR抑制剂依维莫司也是可选方案之一。若患者进展速度快，建议选择化疗。