基于诸多研究的探索结果显示，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可以显著延长PFS。然而，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗对ORR等影响如何？PFS和ORR两者之间又有怎样的关系？联合方案起效速度又是怎样？还存在许多疑惑。为此，【肿瘤资讯】特别邀请到华中科技大学附属协和医院肿瘤中心的赵艳霞教授，与我们共话CDK4/6抑制剂的ORR和PFS，并结合临床实践一探究竟。

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本次专题讲座中，赵艳霞教授首先为我们解读了CDK4/6抑制剂对于ABC患者ORR和PFS的影响。在PALOMA-2、MONALEESA-2和MONARCH-3等研究中，纳入的人群主要是绝经后初诊IV期（35%-40%）或者12个月辅助AI后的患者，其中有50%~60%的患者具有内脏转移，但即便如此，CDK4/6抑制剂一线治疗在PFS仍有明显延长优势，中位PFS超过两年。同时，一项来自PALOMA-2研究的分析提示，无论HR+/HER2-的ABC患者是否达到OR，与单用AI相比，哌柏西利联合来曲唑均可延长患者的PFS。

随后，赵教授就CDK4/6抑制剂联合AI的起效时间和持续缓解时间展开阐述。在PALOMA-2研究中，首次PR起效时间3-4个月，哌柏西利联合治疗的持续缓解时间同样明显延长。同时，在Flatiron真实世界研究中，哌柏西利联合AI组的ORR相比单用AI组增加了2倍，而在IRIS美国的真实世界研究中哌柏西利联合AI的ORR超过了75%，在IRIS德国的真实世界研究中哌柏西利联合AI的CR高达54%。另外，在CDK4/6抑制剂对比化疗的YOUNG PEARL研究中，哌柏西利联合组ORR和PFS均优于卡培他滨，缓解时间略长于卡培他滨组。从以上数据，可观察到在众多真实世界研究中CDK4/6抑制剂联合方案的肿瘤缓解率甚至更高，且对于肿瘤缩瘤的缓解程度不亚于化疗方案。

最后，赵教授从实践出发进一步探讨CDK4/6抑制剂的起效时间和PFS。HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌患者，伴有多发肝转移、无内脏危象，继发内分泌耐药，一线治疗选用CDK4/6抑制剂联合AI，中途因疫情期间影响仅行单药CDK4/6抑制剂治疗2月余，待疫情好转后仍继续使用CDK4/6抑制剂联合AI，治疗初期患者肺脏和肝脏转移灶疗效评价为SD，待治疗9个月后，患者肝脏转移灶疗效评价达到了PR。通过本例患者的真实情况及研究数据分析，我们可发现CDK4/6抑制剂就像是一架引擎，推动内分泌治疗快速起效，并持久发挥作用。

赵教授解答热点问题

【问题1】随着CDK4/6抑制剂在绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中被证明可以显著改善PFS，其在绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的应用也受到越来越多临床专家的关注，考虑原发性耐药和继发性耐药、内脏危象等患者特征，我们应该如何为绝经前患者选择个体化的治疗？

赵艳霞教授：对于绝经前的CDK4/6抑制剂的使用也有循证医学证据证实，其中最确切的是MONALEESA-7研究，入组了绝经前HR+/HER2-的内分泌敏感的患者，62%的患者未经过内分泌治疗，38%的患者接受过辅助他莫昔芬或是非甾体类AI的治疗，一组患者接受了CDK4/6抑制剂+非甾体类AI或他莫昔芬+OFS，一组患者接受非甾体类AI或他莫昔芬，主要研究终点是PFS，次要研究终点是OS，研究结果显示两组患者的PFS为23.8个月 vs 13.0个月，其与既往绝经后的相关研究得到了一致性的结果，CDK4/6抑制剂可以显著延长患者的PFS。因此，对于绝经前的患者，在OFS的基础上，应使用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。绝经前患者的个体化治疗，除了考虑患者本身的病情特征以外，还需尽可能通过穿刺活检明确分子生物学特征，其中对于HR+/HER2-的绝经前乳腺癌患者，再根据患者既往使用的内分泌治疗的时间和药物类型，判别患者是否为原发还是继发内分泌耐药，同时判别患者病情的发展速度和基本身体情况，确定患者是否有无内脏危象；对于初始治疗或者是复发转移后，病理证实为激素受体阳性的患者，通过多部位的活检评价PR和HER2的具体情况，若患者肿瘤进展缓慢或没有内脏危象，即可采用CDK4/6抑制剂+AI+OFS。同时不论是原发性耐药还是继发性耐药的绝经前患者，使用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗都相对于单纯内分泌治疗获益更多，尤其是继发内分泌耐药的患者。

【问题2】临床研究中，OS和PFS作为主要研究终点是药物能否获批的关键因素，而随着临床发展，通常假定OR是PFS的替代指标，在基于PALOMA-2研究的分析数据中我们发现无论是否OR，哌柏西利联合AI都可延长HR+/HER2-乳腺癌患者的PFS，其对临床实践有何影响？

赵艳霞教授：既往FDA批准药物上市主要是以OR为主要的评价指标，但是随着临床研究中对于患者获益的相关认识不断提高，在1980年以后，FDA批准药物上市还是基于PFS或者OS。目前临床中也同样认为OR不能完全替代PFS或者OS，而在PALOMA-2研究中，我们也可以观察到，对于CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗达到PR/CR的患者，其可以延长患者的PFS和OS，而对于non-OR的患者，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗同样可以延长患者的PFS，也就是说PALOMA-2研究表明不能单纯的依据OR来判断患者是否获益，临床中还是主要依据PFS或OS作为疗效评判的标准。因此，临床医生不能再根据既往OR的标准去评估患者的疗效，而是应该注重患者的疾病控制时间，患者的生存时间延长、生活质量等方面数据。

【问题3】在Flatiron、IRIS美国、IRIS德国等众多真实世界研究中CDK4/6抑制剂哌柏西利联合AI的ORR明显高于PALOMA-2研究，其可能因素是什么？

赵艳霞教授：在Flatiron、IRIS美国、IRIS德国等众多真实世界研究中确实CDK4/6抑制剂哌柏西利联合AI的ORR明显高于PALOMA-2研究，其主要原因还是临床医生的患者选择偏移，作为回顾性的真实世界研究，虽然研究中尚未提及患者的人群选择的基线数据，但是总体而言选择内分泌敏感的患者或者疾病进展缓慢的患者，使用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的缓解率更高，同时目前尚未有CDK4/6抑制剂的生物标记物来预测患者的疗效，这也是未来我们探索的方向。

【问题4】请问对于原发耐药患者，您会首选CDK4/6+内分泌方案嘛？

赵艳霞教授：不论是原发性耐药还是继发性内分泌耐药，我都会考虑CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，因为包括PALOMA-2、MONARCH-3、MONALEESA-3等多项研究，它们都纳入了部分原发性耐药，其研究结果也证实CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，相对于单纯内分泌治疗，其PFS和OS都有所获益，因此基于以上循证医学证据，两类患者都可考虑CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。

【问题5】请问对于肺转移，ER强表达，PR阴性的患者，您会首选CDK4/6抑制剂+内分泌方案吗？内分泌药物您会首选AI还是氟维司群？

赵艳霞教授：对于肺转移的患者，只要ER阳性，无论PR阳性还是阴性，都可以考虑CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，而至于首选AI或氟维司群，基于2020 ASCO的一项II期临床研究——PARSIFAL，对于内分泌敏感的患者，CDK4/6抑制剂联合氟维司群或者AI，两者之间并未有显著差异，因此对于临床中选择AI还是氟维司群作为内分泌治疗用药，主要还是依据患者的基本情况，内分泌敏感的患者可首选CDK4/6抑制剂联合AI，而既往AI治疗失败的患者，则倾向于选择CDK4/6抑制剂联合氟维司群。