研究解读

受新冠疫情影响，肿瘤界年度盛会美国临床肿瘤学会（ASCO）年会2020年首次以线上形式主办，科学大会（Scientific Program）已于5月31日圆满落幕。本次大会的主题为：团结与征服，共同加速进步。对于HR+/HER2-晚期乳腺癌一线内分泌治疗已经全面进入CDK4/6抑制剂+时代，临床上如何进一步优化CDK4/6抑制剂的使用，如联合方案的选择，耐药后的治疗以及患者治疗过程中的生活质量情况如何。在本次ASCO大会上，多项关于CDK4/6抑制剂的研究进展报道，以下撷取三项值得关注的研究结果进行分享。

王树森教授：激素受体阳性乳腺癌诊治方面，围绕CDK4/6抑制剂的研究是今年ASCO重点内容，CDK4/6抑制剂联合AI，FUL疗效是否相同；发生中性粒细胞减少是否会影响生活质量；CDK4/6抑制剂治疗进展后是否还有其他治疗方案？等等给了我们诸多启示。

哌柏西利联合氟维司群或来曲唑治疗ER +/HER2-内分泌敏感的转移性乳腺癌，均可以取得卓越的疗效

Abs 1007 PARSIFAL：哌柏西利联合氟维司群或来曲唑治疗ER+/HER2-内分泌敏感的转移性乳腺癌患者的一项Ⅱ期开放性随机研究

PALOMA-1和PALOMA-2研究证实，CDK4/6抑制剂哌柏西利联合来曲唑已经成为内分泌敏感型转移性乳腺癌标准一线治疗。对于内分泌耐药的患者，PALOMA-3、MONALEESA-3和MONARCH-2研究证实，CDK4/6抑制剂联合氟维司群显示出一致的生存获益。在内分泌敏感的转移性乳腺癌中，FALCON研究证实氟维司群对比来曲唑可以取得PFS获益。PARSIFAL研究旨在内分泌敏感的转移性乳腺癌患者一线治疗上探索哌柏西利联合的优选内分泌药物。

研究纳入486例内分泌敏感、既往未接受过治疗的ER+/HER2-转移性乳腺癌患者，随机1:1分配接受哌柏西利+氟维司群或哌柏西利+来曲唑治疗，治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。分层因素包括是否合并内脏转移以及初诊晚期/复发转移。主要终点为研究者评估的PFS。

图1. PARSIFAL研究设计

两组患者的基线特征均衡。截至2020年3月9日，中位随访时间为32个月，共发生256例PFS事件。两组PFS无显著性差异（哌柏西利+氟维司群 vs 哌柏西利+来曲唑：27.9个月 vs 32.8个月；HR = 1.1，95%CI 0.9 ~ 1.5；P = 0.321)，未达到优效和非劣效假设。

图2. 哌柏西利+氟维司群 vs 哌柏西利+来曲唑，PFS相似

亚组分析观察到一致的结果。在预先设计的亚组分析中，内脏受累以及是否为首诊转移性疾病，对患者PFS无显著影响。OS分析显示，共观察到102例OS事件，3年OS率亦无显著差异，均非常高（哌柏西利+氟维司群 vs 哌柏西利+来曲唑：77.1% vs 79.4%；HR =  1；95%CI 0.68 ~ 1.48；P = 0.986）。哌柏西利+氟维司群 vs 哌柏西利+来曲唑组的ORR和CBR结果相似，ORR分别为46.5% vs 50.2%；CBR分别为70.8% vs 69.1%（P值分别为0.414和0.692）。

安全性分析显示，两组任何等级的不良反应发生率相近，分别为99.6%和99.2%，3级及以上不良事件（AE）发生率相近，哌柏西利+氟维司群 vs 哌柏西利+来曲唑分别为70.5% vs 70.1%。其中，中性粒细胞减少症和白细胞减少症是最常见的不良事件，发生率分别为82.2%和85.5%，但患者总体的耐受性良好，未出现治疗相关死亡。

小结：PARSIFAL研究未观察到哌柏西利+氟维司群 vs 哌柏西利+来曲唑可以取得统计学上更优的PFS。目前的随访数据也未观察到两组OS的差异，值得注意的是，两组患者的3年OS率均较高。这一研究结果提示，哌柏西利+氟维司群和哌柏西利+来曲唑方案均可以作为这类患者的一线治疗选择，临床上可以根据每个患者的具体情况，既往用药史以及后续的治疗策略进行考量选择。

MADELINE研究：哌柏西利治疗相关的中性粒细胞下降不影响生活质量

Abs 149 MADELINE研究中接受哌柏西利治疗患者，中性粒细胞减少对患者功能和生活质量的影响

目前，FDA已经批准哌柏西利+AI用于绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌初始内分泌治疗，批准哌柏西利+氟维司群用于既往接受过内分泌治疗进展的患者。虽然哌柏西利的临床研究已经评估了患者的生活质量，但很少有研究在真实世界中纵向评估每日治疗对乳腺癌患者生活质量的影响。本研究在真实世界接受哌柏西利+AI或哌柏西利+氟维司群的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中评估中性粒细胞细胞减少对患者QoL的影响。

MADELINE是一个在美国开展的多中心研究，入组了接受以下治疗方式的晚期乳腺癌患者，评估患者报告的结局（PROs）：根据FDA获批适应症接受哌柏西利+氟维司群或哌柏西利+AI治疗；或接受哌柏西利以外的其他获批药物。入组患者分别在基线以及治疗前6个周期每月进行SF-12量表和流行病学研究抑郁量表（CES-D-10）评估。SF-12量表评估8个健康维度，最后计算躯体评分和精神评分。

全美25个中心共纳入139例患者。在入组时，85例（61%）患者接受哌柏西利+AI治疗，54例患者接受哌柏西利+氟维司群治疗。在哌柏西利+AI组，87%的患者为一线治疗；在哌柏西利+氟维司群组，一线、二线和三线治疗患者分别占54%、30%和17%。

前6个治疗周期出现任意级别、1级、2级、3或4级中性粒细胞细胞减少的患者比例总结见下图3。总体而言，1级、2级、3级和4级中性粒细胞细胞减少的事件比例分别为28%、36%、33%和2%，3级至4级的中性粒细胞减少的患者数从用药第1周期至第6周期是逐渐减少的。

图3. 每个治疗周期出现中性粒细胞减少的患者比例

如图4、图5和图6所示，发生中性粒细胞减少的患者和在研究期间未发生中性粒细胞减少的患者的身体和心理健康总评在所有周期内相对相似和稳定。尽管在CES-10评分中显示，在某个时间节点内发生中性粒细胞减少的患者中抑郁的发生率略高，但总体发生率较低，且未随时间变化显著升高。

图4、图5、图6. 各个治疗周期中，出现和未出现中性粒细胞减少患者的PCS-12、MCS-12和CES-D-10评分

研究同时分析了患者疼痛和疲劳评分（图7、8）。大多数患者表示，无论是否发生中性粒细胞减少，在所有周期内的治疗根本不干扰或很少干扰家庭或社会生活。

图7、图8. 各个治疗周期中，出现和未出现中性粒细胞减少患者的疼痛和疲劳评分

小结：尽管有接近一半（45%）的患者在研究过程中某一时间点出现中性粒细胞减少，但在整个治疗过程中，相比于未出现中性粒细胞减少的患者，并没有表现出QoL的下降。在整个随访过程中均可以维持QoL。此外，中性粒细胞减少的发生率也随治疗时间延长下降。无论患者是否出现中性粒细胞减少，疼痛和疲劳的症状均较轻，且整个治疗过程中没有太大的变化。

CDK4/6抑制剂治疗进展的HR+/HER2-乳腺癌患者，后续有药可用

ABS 1006 BYLieve研究：Alpelisib联合氟维司群用于既往接受内分泌联合CDK4/6抑制剂进展的HR+/HER2-乳腺癌患者

BYLieve研究是第一项评估alpelisib (ALP)联合内分泌治疗（氟维司群或来曲唑）治疗HR+/HER2-、PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者后线治疗的临床研究。这是一项正在进行的Ⅱ期、开放标签、非比较性研究，主要终点为6个月无进展生存率。

图9. BYLieve研究设计

在本次大会上本次报告了队列A的研究结果。这一队列入组了127例既往接受CDK4/6抑制剂联合AI治疗的患者，其中121例经中心检测确认为PIK3CA突变。中位随访11.7个月的结果显示，总体人群6个月的PFS率为50.4%，中位PFS为7.3个月（95% CI 5.6 ~ 8.3）。研究结果达到主要终点（95%CI下界值＞30%）。

图10. BYLieve研究主要研究终点PFS

安全性分析显示，患者总体的安全性良好。常见的所有级别不良事件（AEs）包括腹泻、高血糖、恶心、疲劳、食欲减低和皮疹。常见的≥3度AEs包括高血糖、皮疹和皮肤痤疮。因AE导致治疗终止的患者为20.5%，其中因高血糖退出比例为1.6%。

小结：目前BYLieve研究仍在随访进行中，初步的研究结果表明ALP+氟维司群用于既往接受过CDK4/6抑制剂的患者，获益显著，安全性可控，研究结果进一步支持ALP+氟维司群用于HR+/HER2-、PIK3CA突变的晚期乳腺癌，也说明既往接受过CDK4/6抑制剂耐药的患者，后续治疗有药可用。

专家点评

王树森教授：CDK4/6抑制剂的出现改变了HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局。自PALOMA-2等研究结果的陆续公布，奠定了CDK4/6抑制剂联合AI作为内分泌敏感的绝经后转移性乳腺癌的标准治疗地位，而对于内分泌耐药的患者，PALOMA-3等研究显示CDK4/6抑制剂联合氟维司群能够为患者带来持续获益。因此，关于CDK4/6抑制剂联合AI还是氟维司群，究竟谁能够带来最大获益的思考从未停止。本次ASCO大会公布的PARSIFAL研究正试图解答这一问题，研究对比了CDK4/6抑制剂联合AI或氟维司群一线治疗内分泌敏感的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，结果显示两组患者生存获益与不良反应均不存在统计学差异，CDK4/6抑制剂联合AI或氟维司群均可获得80%左右的3年OS率。基于此次结果，可初步得出结论，对于内分泌敏感晚期患者，氟维司群与AI类药物均是CDK4/6抑制剂的一线可选搭档，临床上可根据每个患者具体情况，既往用药史以及后续治疗策略进行考量选择。

除此之外，CDK4/6抑制剂的血液学毒性等常见不良反应也是临床医师重点关注的问题。CDK4/6抑制剂哌柏西利的不良反应中，最常见的是中性粒细胞减少，但尚未有真实世界研究评估CDK4/6抑制剂对于患者生活质量的影响，而本次ASCO会议公布的真实世界研究进一步证实了随着用药时间的延长，患者发生中性粒细胞减少的风险逐步降低，同时与中性粒细胞未减少的患者相比，中性粒细胞减少的患者疲劳和疼痛症状并未增加，且生活质量并未降低。

最后，随着CDK4/6抑制剂的广泛应用，其耐药问题将会日益凸显。现认为耐药与PI3K信号传导通路的改变有关，而此次BYLieve研究结果显示PI3K抑制剂Alpelisib联合氟维司群用于既往CDK4/6抑制剂治疗的患者可得到良好的PFS获益，达到了主要研究终点，且联合用药不良反应安全、可控。这一结果提示，既往CDK4/6抑制剂治疗后耐药的患者，若伴有PIK3CA突变，可获得一个新的治疗选择。

参考文献

1.PARSIFAL: A randomized, multicenter, open-label, phase II trial to evaluate palbociclib in combination with fulvestrant or letrozole in endocrine-sensitive patients with estrogen receptor (ER)[+]/HER2[-] metastatic breast cancer. 2020 ASCO, abs 1007.

2.The effect of neutropenia on patient-reported functioning and quality of life (QOL) among palbociclib participants of the MADELINE study. 2020 ASCO, abs 149.

3.Alpelisib (ALP) + fulvestrant (FUL) in patients (pts) with PIK3CA-mutated (mut) hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2–) advanced breast cancer (ABC) previously treated with cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor (CDKi) + aromatase inhibitor (AI): BYLieve study results. 2020 ASCO, abs 1006.