早在30余年前，细胞周期蛋白依赖激酶（CDK）的生物学概念已经被发现，而基于相关发现，2001年的诺贝尔生理学或医学奖授予了三位科学家。李南林教授介绍到，细胞周期受到严密的调控，尤其G1-S期是非常关键的限制点。乳腺癌细胞中，Cyclin D1过表达，使得肿瘤细胞CDK4/6高活性，促使Rb磷酸化，最终导致肿瘤增殖和生长。随着人们对CDK研究的深入，靶向CDK4/6抑制剂经历了多代的研究，终于在临床上进行了应用。

随后，李南林教授着重介绍了目前临床应用广泛的第三代CDK4/6抑制剂相关临床研究，自从2007年Richard S. Finn教授和Dennis J Slamon教授合作，开展了临床前研究，发现CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗具有协同作用，开启了CDK4/6抑制的临床研发历程。随后PALOMA系列、MONALEESA系列、MONARCH系列等多项研究相继公布临床试验结果，显著改变了激素受体阳性晚期乳腺癌患者的临床实践。

李教授在总结中提到，CDK4/6抑制剂的前世，是找到了激素受体阳性HER2阴性这样一类作用显著的患者人群；今生，随着各类研究的进展，CDK4/6抑制剂在这类人群的一线、二线或后线联合内分泌治疗中发挥令人满意的临床疗效；来世，CDK4/6抑制剂还将继续探索，比如与抗HER2药物、化疗药物的联合。

李教授解答热点问题

李教授解答热点问题

【问题1】HR+晚期乳腺癌一线治疗选择选用CDK4/6抑制剂+AI与CDK4/6抑制剂+氟维司群疗效是否有所差异，临床中如何选择？

李南林教授：根据现有的临床研究数据而言，CDK4/6抑制剂+AI用于HR+/HER2-的晚期乳腺癌的一线治疗数据更多，而CDK4/6抑制剂+氟维司群用于二线治疗的数据更多。尽管NCCN指南将CDK4/6抑制剂+AI与CDK4/6抑制剂+氟维司群均推荐为一线治疗，但就循证医学的角度而言，临床中更倾向于CDK4/6抑制剂+AI。而从临床获益的角度而言，FALCON研究证实晚期未经内分泌治疗的患者，氟维司群较第三代AI延长了无疾病进展时间。但是FALCON研究与其他CDK4/6抑制剂联合治疗研究入组的人群不同，CDK4/6抑制剂联合治疗纳入的人群多为既往接受过内分泌治疗耐药的患者。因此临床上不能根据主观判断去评估两者，应该根据患者的实际情况，综合分析。另外，相对于AI每日服药，氟维司群只需每月注射一次，其便捷性更好。

【问题2】研究显示哌柏西利的主要不良反应是骨髓抑制，临床中应该如何管理，能否使用长效升白针？

李南林教授：目前，三款CDK4/6抑制剂都可引起骨髓抑制的不良反应，其中哌柏西利、ribociclib更为明显，而abemaciclib以腹泻更为严重。但CDK4/6抑制剂引起的骨髓抑制与化疗不同，其造成的中性粒细胞减少和白细胞减少的发生时间短暂且可逆。以哌柏西利为例，通常使用1个周期后患者的骨髓抑制情况将逐渐缓解，所以，临床中不建议使用长效升白针。

【问题3】若使用CDK4/6抑制剂耐药后，后续治疗目前可选的方案是什么？CDK4/6抑制剂能否跨线使用？

李南林教授：目前，随着CDK4/6抑制剂的广泛应用，其耐药问题将会日益凸显。在本次讲课中也谈及CDK4/6抑制剂的耐药机制囊括3个方面——靶点超活化、旁路机制和靶点丢失，其后续治疗选择可针对不同的耐药机制选择不同的治疗策略。但目前耐药后的许多药物尚处于研发和临床试验阶段。因此现有阶段临床可采取的策略有依维莫司联合依西美坦、换用其他CDK4/6抑制剂或者化疗。

【问题4】根据最新指南推荐HR+晚期乳腺癌患者一线治疗首选CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，那么针对内脏转移危象的患者能否使用？

李南林教授：目前乳腺癌诊疗建议HR+/HER2-晚期乳腺癌患者以内分泌联合CDK4/6抑制剂为首选。若患者存在内脏转移也可使用此联合方案。但若患者存在内脏危象，即不仅是存在内脏转移，还意味着重要脏器损伤。这时需要临床起效更加迅速的治疗策略，特别是在进展期间可能无法接受其他治疗方法的情况下，首选化疗。