自2018年7月，首个CDK4/6抑制剂哌柏西利（palbociclib）在国内上市后，显著改变了国内激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌的临床实践，开启HR+乳腺癌内分泌治疗的CDK时代。而2020年4月，最新发布的《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》2020年版，将CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，作为HR+乳腺癌的I级推荐，更是提升了对CDK4/6抑制联合内分泌治疗的地位。本期特邀来自中国人民解放军第五医学中心的王涛教授解读HR+乳腺癌内分泌治疗的CDK时代，分享CDK4/6抑制剂合理应用经验。

本次专题讲座，王涛教授首先介绍了内分泌治疗的百年历史，回顾了HR+乳腺癌内分泌治疗的数项临床研究，提到单纯内分泌治疗时代，药物有限，疗效亦有限，单纯内分泌治疗耐药后的选择更是有限。随着科学的进步，研究者开始了各类靶向药物的探索，其中CDK4/6抑制剂则是显著改变临床实践的靶向药物。

自1991年，科学家发现了克隆细胞周期蛋白（Cyclin D1），到后来发现CDK4/6，再到CDK4/6抑制剂的研发，终于在2015年观察到CDK4/6抑制剂在乳腺癌的有效性。很快CDK4/6抑制剂在国外上市，改变了HR+乳腺癌的临床实践。

随后，王涛教授细数CDK4/6抑制剂多项临床研究，从循证角度阐述CDK4/6抑制剂是内分泌治疗发展之必然，因为CDK4/6抑制剂应科技的进步而生，并有多项循证医学证据的支持，满足了临床当前的需求。因此最新的《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》2020年版高度认可CDK4/6抑制剂联合方案在HR+乳腺癌的地位。最后，王涛教授还展望了CDK4/6抑制剂未来的应用前景。

王涛教授解答热点问题

【问题1】有患者使用哌柏西利起始剂量是100mg，能否提升到125mg？

王涛教授：一般只要患者耐受性良好，并非高龄、合并其他疾病等情况，哌柏西利起始剂量推荐125mg。如果患者起始剂量为100mg，耐受性、疗效均比较满意，则可以考虑提升剂量到125mg。如果患者10mg疗效满意，但不良反应较为显著，就需要慎重考虑提升剂量。主要需要结合患者100mg用药的不良反应和疗效来决定是否需要提升剂量。

【问题2】HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线治疗使用了CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，如果患者又出现了耐药，要怎么办呢？是更换CDK4/6抑制剂还是再用化疗呢？

王涛教授：目前，如果患者CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已经出现疾病进展，可以选择两大方向的治疗，其中之一是选择化疗，另一方向是选择其他靶向联合内分泌治疗，例如PI3K抑制剂联合内分泌治疗，或HDAC抑制剂联合内分泌治疗。这需要根据患者目前的病情状况，结合患者对化疗的耐受性来选择化疗或内分泌治疗。

【问题3】晚期乳腺癌在没有内脏危象是选择内分泌治疗，那么内脏危象怎么界定，脑转移考虑危象吗？

王涛教授：内脏危象需要结合实验室检查与患者的病灶具体情况来决定是否处于内脏危象状态。现在对于内脏转移的患者病情进展较快的情况下可以选择化疗。但是在靶向联合内分泌治疗时代，可以有不一样的选择。对于内脏危象的判定，需要掌握“火候”，不能过严，也不能过松。对于有的患者需要放宽标准，靶向联合内分泌治疗已经能够有非常好的疗效。所以在患者病情进展并不非常快速的情况下，可以优先考虑靶向联合内分泌治疗，比内分泌单药治疗疗效更好。

【问题4】初诊四期患者，用药15天后中性粒在3级接近4级，还可以继续服药吗？需要升白或者停药吗？

王涛教授：若患者在应用哌柏西利过程中出现3级中性粒细胞下降，需要考虑患者出现症状在第几周。若患者在第三周出现3级中性粒细胞下降，建议患者坚持吃完。若患者在第2周出现3级中性粒细胞下降，建议暂时停药，让白细胞回复后再继续用药。若患者确实出现4度中性粒细胞下降，还是建议患者暂时停药，连续监测白细胞，若连续两天4度中性粒细胞下降，可以考虑予以升白针支持。

【问题5】服用哌柏西利和来曲唑，淋巴细胞很低正常吗？可以继续用药吗？

王涛教授：哌柏西利+来曲唑主要的不良反应是白细胞下降，现在患者主诉淋巴细胞下降，但下降程度并未说明。淋巴细胞是白细胞的一种，临床需要结合患者白细胞下降程度来决定是继续观察还是需要减量、停药等处置。

【问题6】乳腺癌术后1年半，口服他莫昔芬出现骨转移，现在是不是认为是原发内分泌耐药，现在是化疗还是继续换药内分泌治疗，选择什么内分泌药。患者未绝经。

王涛教授：从患者目前情况看，患者对他莫昔芬并不特别敏感。此问比较模糊，需要结合患者病情判断，肿块大小、淋巴结转移状态、激素受体表达情况等都需要考虑。就目前提问，很难给出非常清晰的答复。

【问题7】患者2015年1月末右乳全切手术，右腋下做的前哨，术后AC方案化了6个疗，服用他莫西芬内分泌治疗，2018年1月份骨转移（第五胸椎），右腋下淋巴结转移，给的治疗方案：卵巢切除，氟维司群、唑来膦酸。2019年9月病灶增大，氟维司群+CDK4/6用了6个月病灶还是增大，换了依西美坦+CDK4/6，到现在病灶还是增大，请问下一步该用什么方案治疗？

王涛教授：本例患者已经连续两线内分泌治疗，后续可以考虑化疗，单药化疗或联合化疗都可以，需要根据患者病灶的大小等肿瘤负荷情况决定进一步治疗方案。

【问题8】HR+，HER-2+晚期患者，TXH方案6周期后，选择XH维持化疗时是否可以联合内分泌？有证据吗？

王涛教授：目前化疗联合内分泌治疗进行维持治疗并无更多循证医学的证据。个人认为，在化疗已经有效的情况下，无需增加内分泌治疗，毕竟可选择的药物仍然有限，若化疗能够维持，则选择化疗维持，若化疗无法维持，则更换为内分泌治疗；或化疗不良反应比较重的情况下可以选择内分泌治疗进行维持。不建议卡培他滨联合曲妥珠单抗维持治疗有效的情况下增加内分泌治疗。此类叠加并无实际意义，还会增加患者经济负担与经济压力。