点评专家：佟仲生 教授

教授病例分享：何洋 医生

天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科

对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，众多国内外指南与共识均推荐一线治疗优选靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。本文分享一例Luminal B型（HER2阴性型）原发内分泌耐药的转移性乳腺癌患者，接受CDK4/6抑制剂哌柏西利联合来曲唑治疗达到临床完全缓解，并探讨对HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的诊疗思路。

病例介绍

基本情况

患者女，发病年龄37岁。主因右乳腺癌术后22个月发现肺转移于2019.8来院就诊。2017年9月因“发现右乳肿物”入院治疗。既往史：7年前行剖宫产术，余无特殊。月经史：14岁，5～7天/28～30天。个人史：适龄婚育，G2P1，双侧哺乳9月。否认家族肿瘤病史。

治疗过程

1. 手术治疗：

1)2017年10月12日行右乳癌根治术。

2)术后病理：浸润性导管癌，非特殊型，组织学Ⅱ级，脉管癌栓（-），间质内浸润淋巴细胞约占10%；乳头、内上、外上、外下均（-）；区域淋巴结：0/15。

3)免疫组化：ER 90%；PR  浸润性癌阳性细胞约占2%，导管内癌阳性细胞约占50%；HER2 1+；Ki-67 20%；p53 1%。

4)术后病理诊断：右侧浸润性乳腺癌，pT1cN0M0 Ⅰ期，Luminal B型（HER2阴性型）。

2.辅助治疗：

1)术后辅助化疗：AC （阿霉素+ 环磷酰胺）辅助化疗4周期

2)术后口服他莫昔芬：1年5个月，期间定期随访复查。

3. 复发转移：DFS为22个月

1)影像学检查：2019年8月7日，复查胸CT显示，与2018年9月3日胸部CT比较：两肺多发结节及粟粒，考虑转移瘤（最大者直径约为0.8cm）；左下肺淡薄浸润，建议抗炎后复查；余无著变。

图1. 2019年8月复查胸部CT，显示肺内多发转移瘤

4. 内分泌治疗：疗效评估CR

1)内分泌治疗方案：哌柏西利125 mg po d1-21（每28天一周期），联合来曲唑2.5 mg po qd，并予戈舍瑞林3.6mg IH q4w。

2)疗效评估：治疗3周期、5周期后疗效评估为PR，并继续维持治疗。7周期（2020年2月）后疗效评估为CR。

图2.  哌柏西利联合来曲唑治疗，3周期、5周期后达到PR，7周期后达到CR

病例总结

患者为绝经前女性，初诊为早期乳腺癌、Luminal B型（HER2阴性），临床分期I期，根治性手术切除后接受了辅助化疗及他莫昔芬内分泌治疗；DFS达到22个月时出现肺部多发转移病灶，属原发内分泌耐药。患者强烈拒绝化疗治疗，经会诊考虑DFS接近术后2年的cut-off值，与患者有效沟通，接受了CDK4/6抑制剂哌柏西利联合来曲唑治疗7周期后达到临床完全缓解。

专家点评

该病例为年轻患者，未绝经，术前诊断为乳腺浸润性癌Ⅰ期，Luminal B型/HER2 阴性。根治性手术切除联合术后辅助治疗，DFS达到22个月；接受CDK4/6抑制剂哌柏西利联合来曲唑治疗后达到CR。在ABC 2指南里，原发内分泌耐药的定义 为：辅助内分泌治疗时间小于2年复发，或晚期一线内分泌治疗小于6个月出现疾病进展。该定义的缘由主要是基于临床研究中入组患者的界定，属于约定俗成的规定。真正原发内分泌耐药应指分子或基因层面的各种内分泌药物对肿瘤细胞的不敏感性。因此造成临床实践与基础内核的不完全一致性，存在临床实践中的诸多争议，比如辅助内分泌治疗后23个月或25个月出现复发，就决定了前者为原发性内分泌耐药，后者即为继发性内分泌治疗耐药，这时候原发耐药和继发耐药是否有真正意义上的差别？因此，有学者认为所谓耐药性仅针对既往使用过得药物，而非未使用过的药物。既往ASCO、NCCN、中国晚期乳腺癌共识等临床指南均推荐，对于无内脏危象的复发转移HR阳性乳腺癌患者建议首选内分泌治疗。针对本患者TAM治疗失败的原发内分泌耐药乳腺癌可以考虑选择化疗、靶向联合内分泌治疗等。CDK4/6抑制剂是近年来取得卓越成绩的新一代靶向治疗药物，其机制是CDK4/6促进HR+乳腺癌生长的重要刺激因子，参与ER通路活化。能够通过阻断细胞从细胞周期G1进入S期来降低细胞增殖，从而抑制肿瘤细胞的生长和转移。包括Palbociclib 、Ribociclib 、Abemaciclib三种不同结构的作用机制相似的CDK4/6抑制剂，II -III期临床试验均取得相似的临床结果。MONARCH2^[1]研究是一项全球多中心、Ⅲ期、双盲随机对照研究，旨在评估对内分泌耐药（新辅助或辅助内分泌治疗期间疾病进展，以及辅助内分泌结束后12个月内复发，或转移性疾病一线内分泌治疗期间进展）的HR+/HER2-晚期乳腺癌使用CDK4/6抑制剂Abemaciclib联合氟维司群对比单药氟维司群的效果和安全性。主要研究终点为PFS，次要研究终点为OS、ORR等。入组患者基线匹配良好，73.1%患者存在继发内分泌耐药，24.9～26%存在原发内分泌耐药，70%患者既往使用过AI治疗，接近60%的患者存在内脏转移。结果分析显示：联合组较单药组PFS显著延长（16.4个月 VS 9.3个月，P<0.001）。在PFS森林图中，无论原发、继发内分泌耐药都从Abemaciclib联合氟维司群中获益。原发性耐药联合组VS单药组OS：38.7个月 VS 31.5个月（HR=0.686，95%CI，0.451-1.043），而继发性耐药为48.8个月 VS 40.7个月（HR=0.787，95%CI，0.606-1.021）。如果单从数据分析曲线来看，我们惊讶得发现CDK4/6抑制剂Abemaciclib似乎对原发性内分泌耐药效果更好。在Ⅲ期随机对照PALOMA-3研究^[2]，该研究入组了521例绝经前/围绝经期/绝经后既往内分泌治疗进展HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，按2:1随机分配接受氟维司群（F）联合palbociclib（347例）和氟维司群+安慰剂（174例），比较两组疗效和安全性。结果显示：氟维司群联合palbociclib组PFS显著优于单纯氟维司群组（P+F组 VS单F组：9.5 VS 4.6个月，P<0.0001），根据2018年ESMO大会报道，OS延长了6.9个月（P+F组 VS单F组：34.9 VS 28个月，P=0.09）。值得我们关注的，在亚组分析中，PALOMA-3根据内分泌治疗敏感性，分为原发性耐药和继发性耐药，分别占21%和79%。在继发耐药中OS，P+F组VS单F组：39.7个月VS 29.7个月，P=0.0081。中位OS绝对改善为10个月。而在原发耐药中，P+F组VS单F组：20.2个月VS 26.2个月，统计学无显著差异（P=0.2969），这可能与原发耐药样本量较小有关。 而且在乳腺癌常见的PIK3CA和ESR1突变对治疗效果无显著影响。该研究亚组分析表明^[3]，观察到的获益与绝经状态、既往内分泌治疗、疾病部位数目、既往内分泌治疗线数、既往内分泌治疗敏感性、既往化疗无关。

结合本例患者在术后进行了辅助化疗与17个月的他莫昔芬辅助内分泌治疗，未曾使用过其他内分泌治疗的药物，尽管晚期乳腺癌肺转移，但肺转移病灶相对负荷小。考虑药物可及性、临床试验数据结果、患者经济因素等，和患者有效沟通后，最终选择CDK4/6抑制剂哌柏西利联合来曲唑，并取得显著的临床效果。

总结：

本例患者在术后接受了系统的辅助治疗，包括化疗和内分泌治疗，辅助内分泌治疗17个月出现肺转移，临床属于原发性内分泌耐药。结合患者既往病史及临床文献分析，予以CDK4/6抑制剂哌柏西利联合AI的靶向联合内分泌治疗方案，给患者带来了显著临床获益，经过7周期的治疗，患者快速达到完全缓解。其治疗方案的选择不仅符合国内外指南、共识的推荐，同样从临床角度证实对于原发内分泌耐药的HR阳性转移性乳腺癌患者CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的可行性。

参考文献

[1] Sledge Jr G W, Toi M, Neven P, et al. MONARCH 2: abemaciclib in combination with fulvestrant in women with HR+/HER2− advanced breast cancer who had progressed while receiving endocrine therapy[J]. Journal of clinical oncology, 2017, 35(25): 2875-2884.

[2]Cristofanilli M, Turner N C, Bondarenko I, et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial[J]. The Lancet Oncology, 2016, 17(4): 425-439.

[3] Cristofanilli M, DeMichele A, Giorgetti C, et al. Predictors of prolonged benefit from palbociclib plus fulvestrant in women with endocrine-resistant hormone receptor–positive/human epidermal growth factor receptor 2–negative metastatic breast cancer in PALOMA-3[J]. European Journal of Cancer, 2018, 104: 21-31.